Современные подходы, направленные на повышение уровня ЛПВП в плазме крови

Эпидемиологические исследования показали обратную связь между концентрацией сывороточного холестерина в липопротеинах высокой плотности (ЛПВП) и риском развития сердечно - сосудистых заболеваний. Каждое увеличение ХС-ЛПВП на 0,026 ммоль/л снижает риск развития ИБС на 2–3% . В связи с этим были разработаны различные подходы для повышения уровня ХС-ЛПВП. Однако исследования последних лет показали, что повышение только уровня ЛПВП и ХС-ЛПВП не приводит к снижению ССЗ. В настоящее время внимание исследователей нацелено на оценку их функционального состояния. Основная антиатерогенная функция ЛПВП связана с обратным транспортом ХС (ОТХ), но кроме этого они обладают антиоксидантной, противовоспалительной, антитромбической и противоинфекционной функциями, которые также обусловливают их антиатерогенное действие. ЛПВП увеличивают выработку оксида азота (NO), стимулируют пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, подавляют процессы воспаления и апоптоза. Ферменты  ПОН-1, ЛХАТ, PAF-AH, миелопероксидаза, ассоцированные с ЛПВП, отвечают за антиоксидантные функции. Обсуждаются антидиабетическая и кардиопротективная функции ЛПВП.

Терапевтических подходы, направленные на восстановление нативных структурно-функциональных свойств ЛПВП. Среди них физические нагрузки и низкокалорийная диета; ингибиторы СЕТР; увеличение уровня  апо А-I при воздействии рекомбинантных ЛПВП или пептидов-миметиков апоА-I.  Регулярные упражнения и диета повышают не только уровень ХС-ЛПВП, но и улучшают функциональные свойства липопротеиновых частиц, в том числе ЛПВП.  У спортсменов наблюдали более высокое максимальное потребление кислорода (VO2 max), выше были концентрации ХС-ЛПВП и апоА-I в плазме крови, наряду с этим повышалась эффективность ОТХ за счёт увеличения числа крупных зрелых частиц α1-ЛПВП, которые доставляют эХС в печень. У женщин с ожирением после выполнения значительной физической нагрузки  наблюдали уменьшение массы тела, снижение концентрации триглицеридов (ТГ), апоВ, при этом общий ХС, ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП достоверно не изменялись. Однако было обнаружено улучшение ОТХ, которое оценивали по способности ЛПВП удалять С-ХС из клеток моноцитарно-макрофагальной линии человека THP-1.  Доказано, что физические нагрузки способствуют повышению экспрессии генов и содержания белка PPAR-альфа  в печени, что играет важную роль в улучшении функций ЛПВП. Ядерные транскрипционные факторы PPAR повышают синтез основных белков, входящих в состав ЛПВП, что способствует усилению ОТХ. Кроме того, PPAR-α усиливают захват ЛПВП печенью. PPAR-α также принимают участие в регуляции процессов воспаления, экспрессии молекул адгезии, выработке факторов хемотаксиса, а также подавляют пролиферацию гладкомышечных клеток и активность фибробластов, непосредственно участвуя в процессах атерогенеза. Их активация может способствовать регрессу атеросклеротических бляшек.  Таким образом, физические нагрузки улучшают функциональные свойства ЛПВП, в первую очередь за счёт ускорения ОТХ, что осуществляется благодаря увеличению концентрации апоА-I, активности ферментов (ЛХАТ, ЛПЛ), экспрессии АТР-связывающих кассетных транспортеров ABCA1, ABCG1, ядерных факторов PPAR, участвующих в этом процессе. Физические нагрузки повышают антиоксидантную способность субфракций ЛПВП и активность ПОН-1 в ЛПВП.

Низкокалорийная диета. Диета и питание играют решающую роль в метаболизме липопротеинов, включая ЛПВП. При снижении массы тела на каждый килограмм наблюдается увеличение ХС-ЛПВП на 0,01 ммоль/л (0,4 мг/дл). В рандомизированном контролируемом исследовании  в течение года изучали функции ЛПВП после приема, богатой антиоксидантами, традиционной средиземноморской диеты. В результате диеты наблюдали увеличение ОТХ относительно исходного уровня, снижение активности CETP, увеличение активности ЛХАТ, ПОН-1 и способности ЛПВП индуцировать высвобождение NO в эндотелиальных клетках. Таким образом, средиземноморская диета улучшала атеропротекторные функции ЛПВП у человека. У мужчин с избыточной массой тела и ожирением после приёма низкокалорийной диеты в течение 12 нед. снижалась не только масса тела, но и достоверно уменьшался уровень микроРНК (miR-223) в составе ЛПВП. MiR-223 – небольшие эндогенные некодирующие РНК, связанные с метаболическими нарушениями при ожирении. Значительное снижение веса можно достичь при использовании бариатрической операции, которая также приводит к восстановлению функции ЛПВП. Бариатрическая операция - обходной желудочный анастомоз по Ру, является хирургической операцией, в результате которой значительно уменьшается объем желудка, объем всасываемых питательных веществ.  В экспериментальных моделях было продемонстрировано, что RYGB способствует раннему улучшению функции ЛПВП, включая способность ОТХ, антиапоптотическую, антиоксидантную и противовоспалительную активность. RYGB также быстро восстанавливает эндотелиальную дисфункцию, повышая способность ЛПВП продуцировать NO. Восстановление функции ЛПВП после бариатрической операции было стабильным в течение длительного времени. Таким образом, значительное снижение избыточной массы тела с помощью низкокалорийного питания, богатого антиоксидантами, или RYGB являются мероприятиями, направленными на повышение уровня ЛПВП, усиление ОТХ и снижение активности CETP. При этом также увеличивается активность ферментов ЛХАТ, ПОН-1, повышается способность ЛПВП к высвобождению NO в эндотелиальных клетках.

Влияние ниацина (никотиновая кислота - НК, витамин B3). Основными органами-мишенями НК являются печень и жировая ткань. В печени НК ингибирует диацилглицерол – ацилтранс - феразу-2, что ведет к уменьшению секреции ЛПОНП и снижению уровня ЛПНП в плазме крови. Но, прежде всего, НК способствует повышению уровня ХС-ЛПВП и апоА-I за счёт стимуляции продукции апобелка в печени. Ранняя оценка монотерапии ниацином для уменьшения риска ССЗ оказалась многообещающей. Побочные действия НК были обусловлены высвобождением в коже простагландина D2 (ПГD2), из-за чего терапия ниацином не стала популярной.  В настоящее время не одобрено к применению ни одного лекарственного препарата, содержащего НК.

Использование миметиков апоА-I. Пептиды-миметики аpoA-I представляют собой серию синтезированных пептидов, которые обладают биологическими функциями нативного апоА-I. Среди пептидов-миметиков наиболее изученным и эффективным препаратом является D-4F, содержащий 4 остатка фенилаланина (F). D-4F – пептид, состоящий из 18 аминокислот, не разлагается пищеварительными ферментами и проникает в плазму перорально. Показано, что D-4F проявлял антиатерогенные эффекты, аналогичные ЛПВП: ускорял образование пре-β-ЛПВП, повышал ОТХ, увеличивал экспрессию eNOS и продукцию NO, снижал окислительный стресс. Механизм антиоксидантного действия D-4F связан с экспрессией индуцибельного фермента гемоксигеназы 1 (HO-1). Последний нейтрализует АФК, образованные окисленными ЛПНП, предотвращая воспаление и апоптоз в клетках, что в итоге способствует восстановлению эндотелия и его функций. D-4F, ингибируя экспрессию молекул адгезии, а также хемотаксический фактор моноцитов-1 (МСР1), способствует миграции и репарации эндотелиальных клеток HAEC . RVX-208 – так же небольшая синтетическая молекула  разработанная в лаборатории Resverlogix Corporation (Калгари, AB, Канада) для лечения ОКС, атеросклероза и болезни Альцгеймера. Пероральный препарат RVX-208 избирательно активирует ядерный фактор транскрипции, который увеличивает печеночную и кишечную продукцию апоА-I. В клетках HepG2 препарат RVX-208 индуцировал синтез мРНК апоА-I и белка, что приводило к повышению уровня пре-β-ЛПВП и α-ЛПВП. Таким образом, повышение уровня апоА-I за счет экзогенного введения рЛПВП или с использованием пептидов-миметиков апоА-I обеспечивает положительное влияние на ОТХ, функцию эндотелия и регрессию атеросклеротической бляшки. Улучшение функции эндотелия происходит за счет ингибирования апоптоза, воспаления и увеличения продукции NO.

Исследования последних лет показали, что в патогенезе атеросклеротических поражений сосудов и  сердечно-сосудистых заболеваний, значительная роль принадлежит модифицированным или дисфункциональным ЛПВП. Такие ЛПВП теряют свои антиатерогенные, антиоксидантные, противовоспалительные свойства. Существует несколько подходов к восстановлению утраченных функций ЛПВП. Среди них простые, но весьма эффективные: повышение повседневной физической активности, диета, способствующая снижению излишней массы тела. В последние годы для коррекции обмена липопротеинов предлагается использовать ингибиторы СЕТР, пептиды-миметики апоА-I, рЛПВП и ЛПВП, содержащие апоА-I Milano. Такие терапевтические подходы позволяют не только повысить уровень ЛПВП и апоА-I в плазме крови, но и усилить их антиатерогенное действие через ускорение ОТХ, повышение активности ферментов ЛХАТ и ПОН-1, восстановление функций эндотелия сосудов. Однако для оценки безопасности и эффективности этих подходов необходимы дополнительные клинические испытания.