Современные подходы, направленные на повышение уровня ЛПВП в плазме крови

Современные подходы, направленные на повышение уровня ЛПВП в плазме крови

Авторы публикации

Рубрика

Медицина

Просмотры

536

Журнал

Журнал «Научный лидер» выпуск # 4 (102), Февраль ‘23

Дата публикации 02.02.2023

Поделиться

Антиатерогенная функция липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) связана с их участием в обратном транспорте избытка холестерина из периферических тканей в печень.  В данной статье мы проанализировали  современные подходы, направленные как на повышение уровня ЛПВП в плазме крови, так и на сохранение и восстановление их функциональных свойств.

Эпидемиологические исследования показали обратную связь между концентрацией сывороточного холестерина в липопротеинах высокой плотности (ЛПВП) и риском развития сердечно - сосудистых заболеваний. Каждое увеличение ХС-ЛПВП на 0,026 ммоль/л снижает риск развития ИБС на 2–3% . В связи с этим были разработаны различные подходы для повышения уровня ХС-ЛПВП. Однако исследования последних лет показали, что повышение только уровня ЛПВП и ХС-ЛПВП не приводит к снижению ССЗ. В настоящее время внимание исследователей нацелено на оценку их функционального состояния. Основная антиатерогенная функция ЛПВП связана с обратным транспортом ХС (ОТХ), но кроме этого они обладают антиоксидантной, противовоспалительной, антитромбической и противоинфекционной функциями, которые также обусловливают их антиатерогенное действие. ЛПВП увеличивают выработку оксида азота (NO), стимулируют пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, подавляют процессы воспаления и апоптоза. Ферменты  ПОН-1, ЛХАТ, PAF-AH, миелопероксидаза, ассоцированные с ЛПВП, отвечают за антиоксидантные функции. Обсуждаются антидиабетическая и кардиопротективная функции ЛПВП.

Терапевтических подходы, направленные на восстановление нативных структурно-функциональных свойств ЛПВП. Среди них физические нагрузки и низкокалорийная диета; ингибиторы СЕТР; увеличение уровня  апо А-I при воздействии рекомбинантных ЛПВП или пептидов-миметиков апоА-I.  Регулярные упражнения и диета повышают не только уровень ХС-ЛПВП, но и улучшают функциональные свойства липопротеиновых частиц, в том числе ЛПВП.  У спортсменов наблюдали более высокое максимальное потребление кислорода (VO2 max), выше были концентрации ХС-ЛПВП и апоА-I в плазме крови, наряду с этим повышалась эффективность ОТХ за счёт увеличения числа крупных зрелых частиц α1-ЛПВП, которые доставляют эХС в печень. У женщин с ожирением после выполнения значительной физической нагрузки  наблюдали уменьшение массы тела, снижение концентрации триглицеридов (ТГ), апоВ, при этом общий ХС, ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП достоверно не изменялись. Однако было обнаружено улучшение ОТХ, которое оценивали по способности ЛПВП удалять С-ХС из клеток моноцитарно-макрофагальной линии человека THP-1.  Доказано, что физические нагрузки способствуют повышению экспрессии генов и содержания белка PPAR-альфа  в печени, что играет важную роль в улучшении функций ЛПВП. Ядерные транскрипционные факторы PPAR повышают синтез основных белков, входящих в состав ЛПВП, что способствует усилению ОТХ. Кроме того, PPAR-α усиливают захват ЛПВП печенью. PPAR-α также принимают участие в регуляции процессов воспаления, экспрессии молекул адгезии, выработке факторов хемотаксиса, а также подавляют пролиферацию гладкомышечных клеток и активность фибробластов, непосредственно участвуя в процессах атерогенеза. Их активация может способствовать регрессу атеросклеротических бляшек.  Таким образом, физические нагрузки улучшают функциональные свойства ЛПВП, в первую очередь за счёт ускорения ОТХ, что осуществляется благодаря увеличению концентрации апоА-I, активности ферментов (ЛХАТ, ЛПЛ), экспрессии АТР-связывающих кассетных транспортеров ABCA1, ABCG1, ядерных факторов PPAR, участвующих в этом процессе. Физические нагрузки повышают антиоксидантную способность субфракций ЛПВП и активность ПОН-1 в ЛПВП.

Низкокалорийная диета. Диета и питание играют решающую роль в метаболизме липопротеинов, включая ЛПВП. При снижении массы тела на каждый килограмм наблюдается увеличение ХС-ЛПВП на 0,01 ммоль/л (0,4 мг/дл). В рандомизированном контролируемом исследовании  в течение года изучали функции ЛПВП после приема, богатой антиоксидантами, традиционной средиземноморской диеты. В результате диеты наблюдали увеличение ОТХ относительно исходного уровня, снижение активности CETP, увеличение активности ЛХАТ, ПОН-1 и способности ЛПВП индуцировать высвобождение NO в эндотелиальных клетках. Таким образом, средиземноморская диета улучшала атеропротекторные функции ЛПВП у человека. У мужчин с избыточной массой тела и ожирением после приёма низкокалорийной диеты в течение 12 нед. снижалась не только масса тела, но и достоверно уменьшался уровень микроРНК (miR-223) в составе ЛПВП. MiR-223 – небольшие эндогенные некодирующие РНК, связанные с метаболическими нарушениями при ожирении. Значительное снижение веса можно достичь при использовании бариатрической операции, которая также приводит к восстановлению функции ЛПВП. Бариатрическая операция - обходной желудочный анастомоз по Ру, является хирургической операцией, в результате которой значительно уменьшается объем желудка, объем всасываемых питательных веществ.  В экспериментальных моделях было продемонстрировано, что RYGB способствует раннему улучшению функции ЛПВП, включая способность ОТХ, антиапоптотическую, антиоксидантную и противовоспалительную активность. RYGB также быстро восстанавливает эндотелиальную дисфункцию, повышая способность ЛПВП продуцировать NO. Восстановление функции ЛПВП после бариатрической операции было стабильным в течение длительного времени. Таким образом, значительное снижение избыточной массы тела с помощью низкокалорийного питания, богатого антиоксидантами, или RYGB являются мероприятиями, направленными на повышение уровня ЛПВП, усиление ОТХ и снижение активности CETP. При этом также увеличивается активность ферментов ЛХАТ, ПОН-1, повышается способность ЛПВП к высвобождению NO в эндотелиальных клетках.

Влияние ниацина (никотиновая кислота - НК, витамин B3). Основными органами-мишенями НК являются печень и жировая ткань. В печени НК ингибирует диацилглицерол – ацилтранс - феразу-2, что ведет к уменьшению секреции ЛПОНП и снижению уровня ЛПНП в плазме крови. Но, прежде всего, НК способствует повышению уровня ХС-ЛПВП и апоА-I за счёт стимуляции продукции апобелка в печени. Ранняя оценка монотерапии ниацином для уменьшения риска ССЗ оказалась многообещающей. Побочные действия НК были обусловлены высвобождением в коже простагландина D2 (ПГD2), из-за чего терапия ниацином не стала популярной.  В настоящее время не одобрено к применению ни одного лекарственного препарата, содержащего НК.

Использование миметиков апоА-I. Пептиды-миметики аpoA-I представляют собой серию синтезированных пептидов, которые обладают биологическими функциями нативного апоА-I. Среди пептидов-миметиков наиболее изученным и эффективным препаратом является D-4F, содержащий 4 остатка фенилаланина (F). D-4F – пептид, состоящий из 18 аминокислот, не разлагается пищеварительными ферментами и проникает в плазму перорально. Показано, что D-4F проявлял антиатерогенные эффекты, аналогичные ЛПВП: ускорял образование пре-β-ЛПВП, повышал ОТХ, увеличивал экспрессию eNOS и продукцию NO, снижал окислительный стресс. Механизм антиоксидантного действия D-4F связан с экспрессией индуцибельного фермента гемоксигеназы 1 (HO-1). Последний нейтрализует АФК, образованные окисленными ЛПНП, предотвращая воспаление и апоптоз в клетках, что в итоге способствует восстановлению эндотелия и его функций. D-4F, ингибируя экспрессию молекул адгезии, а также хемотаксический фактор моноцитов-1 (МСР1), способствует миграции и репарации эндотелиальных клеток HAEC . RVX-208 – так же небольшая синтетическая молекула  разработанная в лаборатории Resverlogix Corporation (Калгари, AB, Канада) для лечения ОКС, атеросклероза и болезни Альцгеймера. Пероральный препарат RVX-208 избирательно активирует ядерный фактор транскрипции, который увеличивает печеночную и кишечную продукцию апоА-I. В клетках HepG2 препарат RVX-208 индуцировал синтез мРНК апоА-I и белка, что приводило к повышению уровня пре-β-ЛПВП и α-ЛПВП. Таким образом, повышение уровня апоА-I за счет экзогенного введения рЛПВП или с использованием пептидов-миметиков апоА-I обеспечивает положительное влияние на ОТХ, функцию эндотелия и регрессию атеросклеротической бляшки. Улучшение функции эндотелия происходит за счет ингибирования апоптоза, воспаления и увеличения продукции NO.

Исследования последних лет показали, что в патогенезе атеросклеротических поражений сосудов и  сердечно-сосудистых заболеваний, значительная роль принадлежит модифицированным или дисфункциональным ЛПВП. Такие ЛПВП теряют свои антиатерогенные, антиоксидантные, противовоспалительные свойства. Существует несколько подходов к восстановлению утраченных функций ЛПВП. Среди них простые, но весьма эффективные: повышение повседневной физической активности, диета, способствующая снижению излишней массы тела. В последние годы для коррекции обмена липопротеинов предлагается использовать ингибиторы СЕТР, пептиды-миметики апоА-I, рЛПВП и ЛПВП, содержащие апоА-I Milano. Такие терапевтические подходы позволяют не только повысить уровень ЛПВП и апоА-I в плазме крови, но и усилить их антиатерогенное действие через ускорение ОТХ, повышение активности ферментов ЛХАТ и ПОН-1, восстановление функций эндотелия сосудов. Однако для оценки безопасности и эффективности этих подходов необходимы дополнительные клинические испытания.

Список литературы

  1. Adams V, Besler C, Fischer T, Riwanto M, Exercise training in patients with chronic heart failure promotes restoration of high-density lipoprotein functional properties.
  2. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events.
  3. Dunbar RL, Movva R, Bloedon LT, et al. Oral apolipoprotein A-I mimetic D-4F lowers HDL-inflammatory index in high-risk patients: a first-in-human multiple-dose, randomized controlled trial.
  4. Северин Е.С.2004, Биохимия
  5. Hoang A, Tefft C, Duffy SJ, Formosa M, Henstridge DC, Kingwell BA. ABCA1 expression in humans is associated with physical activity and alcohol consumption. Atherosclerosis. 2008;
Справка о публикации и препринт статьи
предоставляется сразу после оплаты
Прием материалов
c по
Остался последний день
Размещение электронной версии
Загрузка материалов в elibrary
Публикация за 24 часа
Узнать подробнее
Акция
Cкидка 20% на размещение статьи, начиная со второй
Бонусная программа
Узнать подробнее