СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МИГРЕНИ И ПРИНЦИПАХ ЕЕ ТЕРАПИИ

Мигрень — одна из наиболее распространенных форм первичной головной боли, приводящая к инвалидизации и связанная с высоким социально-экономическим бременем. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, во всём мире мигрень занимает девятнадцатое место среди лидирующих причин временной нетрудоспособности в связи с отсутствием на работе по причине сильной головной боли. Чтобы действительно осознать масштаб проблемы, сразу обратим внимание на данные статистики: в 2019 году национальные стандартизированные по возрасту показатели заболеваемости мигренью варьировались от 692,6 до 1528,4 случаев на 100 000, при этом самые высокие цифры наблюдались в Италии [1528,4] и Норвегии [1515,7] (1). И для России проблема мигрени не менее актуальна, ею страдает по разным данным не менее 12% населения. Согласно результатам одного из последних российских исследований распространенность мигерни в течение года составила 15,9% (М без ауры 13,5%, М с аурой 2,4%) [2]. И несмотря на то, что на данный момент подобной статистики для РСО-Алании нет, по результатам нашего опроса ряда врачей неврологов нашей республики, все они сошлись во мнении, что ситуация мало отличается от таковой по России.

Хотя многогранная патофизиология мигрени понятна лишь частично, возникновение приступов мигрени связывают с активацией тригеминоваскулярной системы (ТВС). Это приводит к высвобождению нейропептидов, в частности пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), вызывающего расширение сосудов в менингеальных кровеносных сосудах и активацию ноцицептивной передачи. Сохраняющаяся гипервозбудимость ТВС, центральных ноцицептивных структур и истощение противоболевой системы постепенно приводят к формированию перманентной гиперчувствительности (сенситизации) болевых структур, что способствует учащению приступов головной боли и, в конечном счете, к хронизации мигрени. Мигрень может проявляться как мигрень без ауры или мигрень с аурой, которая характеризуется зрительными, сенсорными, моторными или другими симптомами со стороны центральной нервной системы, предшествующими головной боли.

Мигрень часто является семейным заболеванием и может передаваться по наследству.  Генетические исследования показали, что риск мигрени связан с множественными генами, обнаружено 38 локусов предрасполагающих к мигрени. Возникает она обычно в молодом возрасте, до 20 лет (в детском возрасте заболевание чаще встречается у мальчиков). Взрослые женщины болеют в 2,5-3 раза чаще, чем мужчины. В возрасте 35-45 лет частота и интенсивность мигренозных приступов достигает максимума, а после 55-60 лет течение болезни облегчается или приступы головной боли полностью прекращаются.

Приступ мигрени может быть спровоцирован различными экзо- и эндогенными факторами. Наиболее частыми триггерами мигрени являются:

- психологические факторы в виде стресса, переутомления, тревожных или депрессивных расстройств;

- метеорологические условия;

- гормональные факторы: менструация (перименструальный период), овуляция, прием заместительной гормональной эстроген-содержащей терапии или оральных контрацептивов;

- диета: голод, употребление ряда пищевых продуктов (сыра, шоколада, орехов, копченостей, куриной печени, авокадо, цитрусовых или кофеин-содержащих продуктов); прием алкоголя (особенно красного вина);

- другие факторы: недостаток или избыток ночного сна, духота, физическая аэробная нагрузка, зрительные стимулы (яркий или мерцающий свет), шум, пребывание на высоте.

При мигрени боль интенсивная, пульсирующая, локализуется в одной части головы (в области виска, глаза или темени, реже в затылке), часто сопровождается тошнотой, рвотой, повышенной чувствительностью к свету и звукам. Она может длиться от 4 часов до 3 суток и усиливаться при физической нагрузке. Такое состояние может «выключить» человека из жизни на день или несколько дней, что мешает пациенту работать, проводить время с семьей, посвящать время своим увлечениям — жить полноценной жизнью.

Лечение мигрени традиционно включает профилактическую терапию, направленную на снижение частоты и тяжести приступов, а также препараты для купирования острых приступов головной боли, для максимально быстрого восстановления способности пациента нормально функционировать. Чтобы добиться всего этого, необходимо следовать нескольким общим правилам: крайне важно вмешаться на ранней стадии, когда боль еще слабая, использовать адекватные дозы лекарств и соответствующие пути введения; следует одновременно назначать противорвотные или прокинетические препараты, чтобы облегчить абсорбцию основного препарата;  Также важно принять меры, для избежания хронизации и развития абузусной головной боли (MOH). Злоупотребление лекарствами представляет собой серьезный риск при хронической мигрени;  действительно, частое использование некоторых лекарств от мигрени может привести к развитию инвалидизирующего состояния, называемого головной болью от чрезмерного употребления лекарств (MOH).  В таких случаях необходимо отменить злоупотребляющий препарат, после чего мигрень либо вернется к эпизодическому подтипу, либо останется хронической и должна быть соответствующим образом повторно диагностирована. Лекарствами, используемыми при приступах мигрени, обычно являются нестероидные противовоспалительные препараты, парацетамол, ацетилсалициловая кислота, агонисты рецепторов 5HT1b/1d и  антагонисты дофаминовых рецепторов.  Их следует давать как можно раньше, когда головная боль слабая. Однако для профилактики в основном используются бета-блокаторы (пропранолол, метопролол), антидепрессанты (амитриптилин), противоэпилептические препараты (топирамат, вальпроат) и моноклональные антитела, нацеленные на рецепторы CGRP (фреманезумаб, эренумаб, гальканезумаб). Элементарные препараты, используемые при лечении приступов мигрени (НПВП), не могут назначаться всем пациентам из-за их побочных эффектов на желудок и почки.  Кроме того они не оказывают никакого воздействия на некоторую часть населения.  Другая огромная группа препаратов — агонисты 5HT1b/1d-рецепторов, называемые триптанами (суматриптан, золмитриптан, наратриптан, ризатриптан) также имеют существенный недостаток, связанный с механизмом их действия за счет ингибирования секреции вазоактивных пептидов, расширения сосудов и подавления болевых путей в стволе мозга.  Поэтому они запрещены для пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском (ишемическая болезнь сердца, неконтролируемая гипертензия или заболевание периферических сосудов). Следующая группа, алкалоиды спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин), характеризуется быстрым развитием головной боли после их передозировки, неблагоприятным воздействием на сердечно-сосудистую систему и более низкой эффективностью, чем триптаны.  Упомянутая выше головная боль является важной проблемой при использовании современного неотложного лечения приступов мигрени и называется головной болью от чрезмерного применения лекарств (MOH).  Такая ситуация очень неблагоприятна для больного, так как мигрень становится все более устойчивой к лечению.  По этой причине необходимо искать методы лечения и новые варианты, которые не будут вызывать таких эффектов. Еще одной проблемой, ограничивающей современное лечение мигрени, является рецидив головных болей после первоначального ответа на лечение, особенно триптанами. В результате необходимости открытия новых методов лечения пациентов, у которых все упомянутые выше варианты не могут быть использованы или неэффективны, за последние пару лет произошел значительный прорыв в лечении острых приступов мигрени.  Одним из примеров являются моноклональные гуманизированные или полностью человеческие антитела против пептида CGRP или рецептора CGRP, точнее, гепантов (римегепанта, атогепанта, уброгепанта).  Другим примером являются агонисты 5-HT1f-рецепторов – дитаны (ласмидитан).

Дитаны.

Ласмидитан ингибирует высвобождение CGRP в периферических и центральных окончаниях тройничного нерва.  Более того, из-за своей проницаемости через гематоэнцефалический барьер он, вероятно, имеет некоторый ноцицептивный эффект.  Доклинические испытания также показали, что он снижает тригеминоваскулярную активацию и подавляет активацию верхнего слюноотделительного ядра при вегетативном рефлексе тройничного нерва.  Его огромным преимуществом является то, что его можно использовать у пожилых людей и пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском, поскольку рецепторы, на которые он влияет, не обнаружены в сосудистых мышцах (например, триптановые рецепторы) и поэтому никакого расширения не наблюдается. Препарат быстро всасывается и достигает пиковой концентрации в плазме в среднем через 1,8 часа. 

Эта новая группа препаратов открывает пути лечения пожилых людей и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца или гипертония, у которых терапия триптанами невозможна и, следовательно, мигрень не может лечиться должным образом.

Гепанты.

Препараты этой группы являются антагонистами рецепторов или лигандов CGRP.  Первое поколение оказалось сильно гепатотоксичным, что завершило их исследование.  Через несколько лет начались испытания второго поколения, и оно оказалось очень эффективным при лечении мигрени.  Это касается: уброгепанта, римегепанта и атогепанта. Они обладают очень хорошей биодоступностью, вызывают мало побочных эффектов и, что немаловажно, не влияют на вазоконстрикцию.  Третье поколение гепантов состоит из завегепанта, который предназначен для подкожного, перорального или назального введения. 

Заключение. Сложная и многофакторная природа мигрени отражается в наличии разнообразных возбудителей, факторов риска и триггеров.  Кроме того, имеется множество доказательств того, что различные биологические факторы, особенно гормоны, генетические факторы и метаболические нарушения, в дополнение к психиатрическим и психологическим факторам, являются факторами риска мигрени.  Необходима дальнейшая работа для более глубокого понимания биологических явлений, лежащих в основе мигрени.  Выявление важных биологических, психологических факторов и понимание патофизиологических механизмов могут открыть новое понимание профилактики, изменения способов оказания помощи, планов ведения и стратегий персонализированной терапии.