ВЛИЯНИЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА И 1H–БЕНЗИМИДАЗОЛ–1–ИЛ–МЕТАНОЛА НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ СЕРДЦА КРЫСЫ

Сбои в сердечной деятельности влекут за собой серьёзные последствия для всего организма. Для лечения сердечно-сосудистых заболеваний применяются различные лекарственные препараты и постоянно осуществляется разработка новых. 

Гетероциклические соединения занимают центральное положение в медицинской химии и представляют особый интерес при поиске новых биоактивных молекул в фармацевтической промышленности. Азотсодержащие гетероциклы, в частности, проявляют разнообразный спектр биологической активности, благодаря их сходству со многими природными и синтетическими молекулами. Имидазольные и бензимидазольные кольца обычно используются в качестве каркасов для разработки терапевтических молекул, представляющих фармацевтический или биологический интерес [1, 2]. 

Имидазол представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл, который широко присутствует в важных биологических соединениях, таких как аминокислота гистидин (нормальная составляющая большинства белков), гистамин, пурины и биотин. 

Считается, что интерес к химии бензимидазола и его роли в качестве основы для открытия и разработки лекарственных препаратов возник в связи с открытием редкого и наиболее известного соединения бензимидазола в природе, N-рибозил-диметил-бензимидазола, который является аксиальным лигандом в витамине В12.

Бензимидазолы имеют структуру, напоминающую встречающиеся в природе пуриновые нуклеотиды, что позволяет им легко превращаться в биополимеры в живой системе [3]. Это чрезвычайно мощные вещества, обладающие как высоким уровнем ингибирующей активности, так и благоприятным коэффициентом селективности. Они представляют собой важный класс органических соединений, которые встречаются во многих натуральных продуктах и входят в состав большого количества лекарственных препаратов, таких как Биластин (препарат от крапивницы), Эмедастин (аллергический конъюнктивит), Клемизол (зуд) [4]. 

Бензимидазольная группа найдена в многочисленных терапевтических средствах, включая противоопухолевые [5], противомикробные препараты [6], антиоксиданты [7], противовирусные препараты [8], ингибиторы протонной помпы [9], противопаразитарные средства [10], противовоспалительные средства [11], гипотензивные средства [12], антикоагулянты [13], иммуномодуляторы [14], стимуляторы ЦНС, а также депрессанты [15,16] и противодиабетические средства.

Целью настоящего исследования было изучение влияния 1H-бензимидазол-1-ил-метанола и его прекурсора бензимидазола на функциональное состояние сердца крысы. Ранее нами исследовалось биологическое действие растворов 1H-бензимидазол-1-ил-метанола разной концентрации.

 

Условия и методы исследования

Исследования проводили в хронических опытах на 18 нелинейных половозрелых самцах крыс массой 200 – 250 г., наркотизированных уретаном. 

У всех животных регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) на фоне действия исследуемого соединения через 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 и 45 минут. Для изучения его биологического действия применяли концентрацию вещества 10-2 М. Раствор вещества вводили внутрибрюшинно в объеме 1 мл.

В экспериментах определялось влияние вещества на основные параметры ЭКГ: продолжительность зубца P, интервалов R-R, Р-Q, Q-T и комплекса QRS, а также частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Запись ЭКГ проводили на электрокардиографе Альтон – 03М2 при помощи стальных игольчатых электродов во втором стандартном отведении.

По динамике колебаний временных и амплитудных параметров кривой электрической активности сердечной мышцы судили о кардиотропных свойствах исследуемого соединения.

Результаты экспериментов были подвергнуты статистической обработке с применением критерия Стьюдента. Все данные представлены как средние значения ± стандартные ошибки. Для построения графиков был использован программный пакет SigmaPlot. Статистически значимыми считались изменения со значениями: * – р<0,05; ** – р<0,01; *** – р<0,001.

 

Результаты и их обсуждение

Анализ ЭКГ, зарегистрированных при введении 10-2 М раствора 1H-бензимидазол-1-ил-метанола, позволил выявить характерные изменения амплитудных и временных параметров.

Рис.1. Динамика изменений частоты сердечных сокращений на фоне действия 10-2 М, раствора 1H–бензимидазол–1–ил–метанола (в %% от исходного уровня).

Частота сердечных сокращений имела тенденцию увеличиваться, статистически значимые изменения зарегистрированы только на 25 и 40 минутах и составили 11,1±2,1% (p<0,05), 9,2±1,9% (p<0,05) соответственно (рис. 1).

На рисунке 2 показаны изменения продолжительности интервала R-R. 

Рис. 2. Динамика изменений интервала R-R на фоне действия 10-2 М раствора1H–бензимидазол–1–ил–метанола (в %% от исходного уровня).

При введении 1H–бензимидазол–1–ил–метанола в концентрации10-2 М интервал R-R уменьшался. Статистически значимые изменения наблюдались на 25 и 40 минутах и составили 11,4±2,5% (p<0,05), 13,6±2,2% (p<0,05) соответственно.

На рисунке 3 показаны изменения продолжительности интервала P-Q.

Рис. 3. Динамика изменений интервала P-Q на фоне действия 10-2 М раствора 1H–бензимидазол–1–ил–метанола (в %% от исходного уровня).

На фоне действия 10-2 М раствора 1H–бензимидазол–1–ил–метанола статистически значимых изменений не выявлено.

На рисунке 4 показаны изменения продолжительности интервала Q-T. 

Рис. 4. Динамика изменений интервала Q-T на фоне действия 10-2 М раствора 1H–бензимидазол–1–ил–метанола (в %% от исходного уровня).

На фоне действия 10-2 М раствора 1H–бензимидазол–1–ил–метанола статистически значимых изменений не выявлено.

На рисунке 5 показаны изменения продолжительности зубца P.

Рис. 5. Динамика изменений продолжительности зубца Р на фоне действия 10-2 М раствора 1H–бензимидазол–1–ил–метанола (в %% от исходного уровня).

При введении вещества в концентрации 10-2М изменения продолжительности зубца Р не достигали статистически значимых изменений.

На рисунке 6 показаны изменения продолжительности комплекса QRS. 

Рис. 6. Динамика изменений комплекса QRS на фоне действия 10-2 М раствора1H–бензимидазол–1–ил–метанола (в %% от исходного уровня).

На фоне действия 10-2 М раствора 1H–бензимидазол–1–ил–метанола продолжительность комплекса QRS имела тенденцию к увеличению и достигла статистически значимых изменений на 10 минуте, которые составили 26,9±19,4% (p<0,05).

В следующих сериях экспериментов изучались кардиотропные эффекты прекурсора исследуемого соединения - бензимидазола, раствор которого тестировался в концентрации 10-2 М. 

Были выявлены следующие изменения ЧСС (рис. 7). 

Рис.7. Динамика изменений частоты сердечных сокращений на фоне действия 10-2 М раствора бензимидазола (в %% от исходного уровня).

При введении 10-2 М раствора бензимидазола ЧСС имела тенденцию, как к увеличению, так и к уменьшению, однако, статистически значимые изменения были зарегистрированы на 10, 30 и 40 минутах и составили 43,4±7,8% (p<0,05), 5,2±1,7% (p<0,05) и 8,3±3,4%(p<0,05) соответственно.

На рисунке 8 показаны изменения продолжительности интервала R-R. 

Рис. 8. Динамика изменений интервала R-R на фоне действия 10-2 М раствора бензимидазола (в %% от исходного уровня).

При введении бензимидазола в концентрации10-2 М интервал R-R имел тенденцию, как к уменьшению, так и к увеличению. Статистически значимые изменения наблюдались на 10, 30 и 40 минутах и составили 7,4±2,6% (p<0,05), 5,6±4,2% (p<0,05)и 3,1±2,8% (p<0,05) соответственно.

На рисунке 9 показаны изменения продолжительности интервала P-Q.

Рис.9. Динамика изменений интервала P-Q на фоне действия 10-2 М раствора бензимидазола (в %% от исходного уровня).

Интервал P-Q имел тенденцию к уменьшению, однако статистически значимых изменений достиг только на 35 минуте и составил 69,8±4,3% (p<0,01) по сравнению с исходным уровнем.

На рисунке 10 показаны изменения продолжительности интервала Q-T. 

Рис. 10. Динамика изменений интервала Q-T на фоне действия 10-2 М раствора бензимидазола (в %% от исходного уровня).

Статистически значимое увеличение интервала Q-T наблюдались на 10 и 20 минутах. Изменения составили 19,1±7,7% (p<0,05) и 22,2±5,9% (p<0,05) соответственно.

На рисунке 11 показаны изменения продолжительности зубца P.

Рис. 11. Динамика изменений продолжительности зубца Р на фоне действия 10-2 М раствора бензимидазола (в %% от исходного уровня).

При введении вещества в концентрации 10-2 М статистически значимое уменьшение данного параметра было достигнутона 10 и 35 минутах и составило 72,3±7,4% (p<0,05) и 78,7± 6,3%(p<0,05). 

На рисунке 12 показаны изменения продолжительности комплекса QRS. 

Рис. 12. Динамика изменений комплекса QRS на фоне действия 10-2 М раствора бензимидазола (в %% от исходного уровня).

На 15 минуте отмечалось статистически значимое уменьшение данного параметра на 12,9±9,4% (p<0,05).

Обсуждение полученных результатов

Анализ экспериментальных данных, полученных при изучении влияния 1H–бензимидазол–1–ил–метанола и его прекурсора бензимидазола на функциональное состояние сердца крыс, позволил выявить изменения основных параметров ЭКГ.

При введении исследуемых соединений в концентрации 10-2 М наблюдалась тенденция к увеличению частоты сердечных сокращений и уменьшению интервала R-R, который отражает продолжительность сердечного цикла. Это свидетельствует о развивающейся на фоне действия веществ тахикардии.

При действии 1H–бензимидазол–1–ил–метанола в концентрации 10-2 М продолжительность комплекса QRS увеличивалась, а при действии бензимидазола в той же концентрации - уменьшалась. Таким образом, модификация молекулы бензимидазола приводит к появлению у его химического производного способности замедлять процесс деполяризации желудочков сердца, что может указывать на блокаду ножки пучка Гиса или на замедление внутрижелудочковой проводимости. С другой стороны, укорочение комплекса QRS при действии бензимидазола может вызвать электрическую нестабильность миокарда, которая впоследствии может привести к развитию желудочковых аритмий.

Укорочение интервала P-Q при действии бензимидазола может указывать на задержку проведения импульса или свидетельствует о синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта (синдром WPW). Тенденция учащения ЧСС в сочетании с уменьшением продолжительности интервала P-Q может свидетельствовать о развитии синусовой тахикардии.

Поскольку, P-волна отражает деполяризацию предсердий, укорочение продолжительности зубца Р при действии бензимидазола указывает на уменьшение времени передачи возбуждения с правого предсердия на левое.

Интервал QT отражает временной промежуток между началом деполяризации желудочков и окончанием их реполяризации. Удлинение этого интервала при действии бензимидазола приводит к ранней постдеполяризации и пространственной дисперсии желудочковой рефрактерности, что может вызвать появление аритмии.

Довольно сложно говорить о возможных механизмах вмешательства исследованных химических соединений в деятельность сердца в условиях целостного организма. Реакция сердечно-сосудистой системы является интегративным ответом как на прямое действие веществ на сократительный миокард и проводящую систему сердца, так и на опосредованное - через рефлекторные и гуморальные механизмы влияния на сердце и сосуды.

Заключение

Таким образом, в данном исследовании было продемонстрировано, что 1H–бензимидазол–1–ил–метанол и бензимидазол оказывают преимущественно негативное влияние на функциональное состояние сердца крысы, на что указывают характерные изменения параметров электрокардиограммы.