Основные метаболические процессы в клетке эндотелия

Основные метаболические процессы в клетке эндотелия

Авторы публикации

Рубрика

Медицина

Журнал

Журнал «Научный лидер» выпуск # 4 (102), Февраль ‘23

Дата публикации 01.02.2023

Поделиться

Кровеносные сосуды, а в частности эндотелий, обеспечивают удаление продуктов метаболизма, сосудистую проходимость, адекватную доставку нутриентов и кислорода, продукцию ангиогенных сигналов для регенерации тканей и миграцию иммунных клеток. Дисфункция эндотелия является актуальной проблемой, которая сопричастна в патогенезе диабета и атеросклероза. Излишний ангиогенез, напротив, способствует прогрессированию онкологических заболеваний и легочной артериальной гипертензии . В связи с гетерогенностью заболеваний, крайне необходимо знать каковы основы метаболизма данных клеток, для более таргетного воздействия препаратами для лечения широкого спектра болезней.

Материал и методы: Был проведен поиск в базах данных Medline, Embase, Cochrane и Web of Science.

Метаболизм эндотелия — гликолиз и дополнительные пути. Кровеносные сосуды доставляют кислород почти что для всех тканей организма, но эндотелиальные клетки (ЭК) не могут в полной мере использовать кислород и ге нерируют большую часть АТФ с через анаэробный гликолиз. Тем не менее, это лишь на первый взгляд нелогичное поведение дает преимущества. Во-первых, анаэробный метаболизм снижает выработку активных форм кислорода (АФК), а во-вторых, позволяет васкуляризировать области, лишенные достаточного количества кислорода и питательных веществ, что было бы невозможно, при производстве энергии через аэробный гликолиз. Соответственно, в условиях с высоким содержанием глюкозы, ЭК относительно устойчивы к гипоксии, но становятся чувствительными к снижению уровня кислорода в условиях гипогликемии. Другое преимущество состоит в том, что ЭК, потребляя мало кислорода, могут переносить большее количество кислорода в периваскулярные клетки — это основная причина, почему ЭК возникли в процессе эволюции. Гликолитический поток является высоким во всех типах ЭК, кроме спящих эндотелиоцитов, вследствие подавления экспрессии генов гликолиза факторами транскрипции FOXO1 и Notch. Напротив, факторы роста, такие как VEGF, усиливают экспрессию генов гликолиза в ангиогенных ЭК. Эндотелиоциты, расположенные на конце растущих сосудов, внедряются в ткань множественными филоподиями, и вслед за этим стебельковые клетки пролиферируют и формируют просвет сосуда. Направление миграции верхушечных клеток зависит от градиента концентрации васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF). В верхушечных клетках выработка энергии гликолизом происходит не только в цитозоле, но и в локальных «горячих точках АТФ» в ламеллоподиях и филоподиях, которые способствуют энергоемкому ремоделированию актина в цитоскелете и способствуют повышению конкурентоспособности типовых клеток. Таким образом, ЭК, являясь гипергликолитическими по сравнению с другими типами клеток, обеспечивают привлекательную метаболическую мишень для манипулирования патологическим ангиогенезом при онкологических заболеваниях или легочной гипертензии. Гиперпролиферативные ЭК при раке и легочной гипертензии имеют высокий уровень гликолиза и используют этот путь не только для производства энергии, но и для синтеза биомассы. Сайлесинг PFKFB3 уменьшает рост и миграцию ЭК in vitro, делая их более пассивными. Важным является то, что фармакологическая блокада PFKFB3, в моделях опухолей у мышей, нормализует патологические сосуды опухоли путем усиления целостности сосудистого барьера и улучшения созревания сосудов, в то время как гиперэкспрессия PFKFB3 усиливает гликолиз, который способствует прорастанию сосудов. Действительно, мозаичная сверхэкспрессия PFKFB3, как было установлено, стимулирует поведение верхушечных клеток, предоставляя первое доказательство того, что изменение метаболизма ЭК само по себе может изменить рост сосудов. В условиях, ограниченного содержания глюкозы, например, при росте сосудов в аваскулярные ткани, ангиогенные ЭК переходят на использовании глюкозы, хранящейся во внутренних резервуарах гликогена, поскольку нарушение распада гликогена путем ингибирования гликогенфосфо - рилазы снижает жизнеспособность и ухудшает миграцию ЭК. Промежуточные звенья гликолитического пути используются в качестве субстратов для дополнительных путей, таких как пентозофосфатный путь. Пентозофосфатный путь участвует в биосинтезе нуклеотидов и снабжает клетку NADPH для синтеза жирных кислот, окислительно-восстановительного гомеостаза и синтеза оксида азота, ключевого регулятора тонуса сосудов, посредством эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Увеличение метаболического потока в пентозофосфатном пути предотвращает накопление АФК, а также позволяет удовлетворить потребности в нуклеотидах во время репликации ДНК активно делящихся ЭК. В соответствии с этими данными, ингибирование пентозофосфатного пути уменьшает пролиферацию ангиогенных эндотелиоцитов. Таким образом, ингибирование гликолитического потока в ангиогенных ЭК препятствует не только выработке энергии, но также и пентозофосфат зависимому синтезу биомассы.

Цикл Кребса и окислительное фосфорилирование (ОФ). ЭК особенно исключительны в отношении того, как они поддерживают цикл трикарбоновых кислот (ЦТК), потому что значительное количество ацетил - КоА, поступающего в ЦТК, получают через окисление жирных кислот в сочетании с другими промежуточными субстратами, вероятно, происходящими из глюкозы и / или аминокислот. Промежуточные продукты ЦТК необходимы ЭК для производства биомассы и продуцирования восстановительных эквивалентов для ОФ. Считалось, что митохондрии и ОФ играют лишь незначительную роль для ЭК. Но недавние отчеты, документируют, что ОФ имеет решающее значение для деления ЭК, что требует пересмотра роли митохондрий в этих клетках . Блокада комплексов цепи переноса электронов (ЦПЭ) I и III нарушает пролиферацию ЭК и ухудшает ангиогенез в норме и при патологии . В соответствии с этими данными даже косвенное вмешательство в ОФ также вызывает дефекты пролиферации в ЭК. Ключевой функцией ОФ в эндотелии является поддержание соотношения   /NADH для поддержания процессов биосинтеза, например, продуцирование аспартата, во время пролиферации. Это открытие согласуется с тем, что ЭК удовлетворяют до 85% потребности   в энергии посредством гликолиза, вместо ОФ, что указывает на незначительную роль митохондриального дыхания в выработке АТФ в условиях, богатых

глюкозой . Однако, гиперпролиферативные ЭК в атипичных сосудах опухоли используют окислительное фосфорилирование как для продуцирования энергии, так и для накопления биомассы, несмотря на низкое содержание глюкозы на уровне 0,4 мМоль .

Метаболизм жирных кислот. ЭК могут поглощать ЖК непосредственно из кровотока пассивно или с помощью транспортеров ЖК, регулируя тем самым содержание липидов в крови. Но, несмотря на это, ЭК способны самостоятельно синтезировать ЖК. Во время ангио - генеза доступность ЖК чрезвычайно важна для ЭК, и было показано, что фактор роста VEGF-B индуцирует поглощение ЖК за счет усиления экспрессии FATP3 и FATP4. Кроме того, синтез ЖК усиливается как в пролиферирующих, так и в ЭК больных легочной гипертензией, что делает ингибирование ацетил - КоА карбоксилазы потенциальной терапевтической мишенью. Таким образом, ввиду обилия метаболических путей, мы можем увидеть широкие возможности для фармакологической коррекции патологических процессов, связанных с патологией эндотелия.

Список литературы

  1. De Bock, K. et al. Role of PFKFB3-driven glycolysis in vessel sprouting. Cell 154, 651–663 (2013);
  2. Forstermann, U. & Sessa, W.C.Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur. Heart J. 33, 829–837, 837a-837d (2012);
  3. Wilhelm, K. et al. FOXO1 couples metabolic activity and growth state in the vascular endothelium. Nature 529, 216–220 (2016);
  4. Conradi, L. C. et al. Tumor vessel disintegration by maximum tolerable PFKFB3 blockade. Angiogenesis 20, 599– 613 (2017);
  5. Vizán, P. et al. Characterization of the metabolic changes underlying growth factor angiogenic activation: identifca- tion of new potential therapeutic targets. Carcinogenesis 30, 946–952 (2009);
  6. Yu, P. et al. FGF-dependent metabolic control of vascular development. Nature 545, 224–228 (2017);
  7. Cantelmo, A. R. et al. Inhibition of the glycolytic activator PFKFB3 in endothelium induces tumor vessel normaliza- tion, impairs metastasis, and improves chemotherapy. Cancer Cell 30, 968–985 (2016);
  8. Xu, Y. et al. Endothelial PFKFB3 plays a critical role in angiogenesis. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 34, 1231– 1239 (2014);
  9. Schoors, S. et al. Fatty acid carbon is essential for dNTP synthesis in endothelial cells. Nature 520, 192–197 (2015);
  10. Huang, H. et al. Role of glutamine and interlinked asparagine metabolism in vessel formation. EMBO J. 36, 2334–2352 (2017);
  11. Voelkel, N. F. & Gomez-Arroyo, J. Te role of vascular endothelial growth factor in pulmonary arterial hypertension. Te angiogenesis paradox. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 51, 474–484 (2014);
  12. Васильев Игорь Сергеевич, Васильев Сергей Александрович, Абушкин Иван Алексеевич, Денис Анна Григорьевна, Судейкина Ольга Александровна, Лапин Вениамин Олегович, Романова Ольга Алексеевна, Васильев Юрий Сергеевич, Васильев Вячеслав Сергеевич, Карпов Игорь Александрович Ангиогенез (литературный обзор) // Человек. Спорт. Медицина. 2017. No 1;
Справка о публикации и препринт статьи
предоставляется сразу после оплаты
Прием материалов
c по
Осталось 4 дня до окончания
Размещение электронной версии
Загрузка материалов в elibrary