Основные метаболические процессы в клетке эндотелия

Материал и методы: Был проведен поиск в базах данных Medline, Embase, Cochrane и Web of Science.

Метаболизм эндотелия — гликолиз и дополнительные пути. Кровеносные сосуды доставляют кислород почти что для всех тканей организма, но эндотелиальные клетки (ЭК) не могут в полной мере использовать кислород и ге нерируют большую часть АТФ с через анаэробный гликолиз. Тем не менее, это лишь на первый взгляд нелогичное поведение дает преимущества. Во-первых, анаэробный метаболизм снижает выработку активных форм кислорода (АФК), а во-вторых, позволяет васкуляризировать области, лишенные достаточного количества кислорода и питательных веществ, что было бы невозможно, при производстве энергии через аэробный гликолиз. Соответственно, в условиях с высоким содержанием глюкозы, ЭК относительно устойчивы к гипоксии, но становятся чувствительными к снижению уровня кислорода в условиях гипогликемии. Другое преимущество состоит в том, что ЭК, потребляя мало кислорода, могут переносить большее количество кислорода в периваскулярные клетки — это основная причина, почему ЭК возникли в процессе эволюции. Гликолитический поток является высоким во всех типах ЭК, кроме спящих эндотелиоцитов, вследствие подавления экспрессии генов гликолиза факторами транскрипции FOXO1 и Notch. Напротив, факторы роста, такие как VEGF, усиливают экспрессию генов гликолиза в ангиогенных ЭК. Эндотелиоциты, расположенные на конце растущих сосудов, внедряются в ткань множественными филоподиями, и вслед за этим стебельковые клетки пролиферируют и формируют просвет сосуда. Направление миграции верхушечных клеток зависит от градиента концентрации васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF). В верхушечных клетках выработка энергии гликолизом происходит не только в цитозоле, но и в локальных «горячих точках АТФ» в ламеллоподиях и филоподиях, которые способствуют энергоемкому ремоделированию актина в цитоскелете и способствуют повышению конкурентоспособности типовых клеток. Таким образом, ЭК, являясь гипергликолитическими по сравнению с другими типами клеток, обеспечивают привлекательную метаболическую мишень для манипулирования патологическим ангиогенезом при онкологических заболеваниях или легочной гипертензии. Гиперпролиферативные ЭК при раке и легочной гипертензии имеют высокий уровень гликолиза и используют этот путь не только для производства энергии, но и для синтеза биомассы. Сайлесинг PFKFB3 уменьшает рост и миграцию ЭК in vitro, делая их более пассивными. Важным является то, что фармакологическая блокада PFKFB3, в моделях опухолей у мышей, нормализует патологические сосуды опухоли путем усиления целостности сосудистого барьера и улучшения созревания сосудов, в то время как гиперэкспрессия PFKFB3 усиливает гликолиз, который способствует прорастанию сосудов. Действительно, мозаичная сверхэкспрессия PFKFB3, как было установлено, стимулирует поведение верхушечных клеток, предоставляя первое доказательство того, что изменение метаболизма ЭК само по себе может изменить рост сосудов. В условиях, ограниченного содержания глюкозы, например, при росте сосудов в аваскулярные ткани, ангиогенные ЭК переходят на использовании глюкозы, хранящейся во внутренних резервуарах гликогена, поскольку нарушение распада гликогена путем ингибирования гликогенфосфо - рилазы снижает жизнеспособность и ухудшает миграцию ЭК. Промежуточные звенья гликолитического пути используются в качестве субстратов для дополнительных путей, таких как пентозофосфатный путь. Пентозофосфатный путь участвует в биосинтезе нуклеотидов и снабжает клетку NADPH для синтеза жирных кислот, окислительно-восстановительного гомеостаза и синтеза оксида азота, ключевого регулятора тонуса сосудов, посредством эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Увеличение метаболического потока в пентозофосфатном пути предотвращает накопление АФК, а также позволяет удовлетворить потребности в нуклеотидах во время репликации ДНК активно делящихся ЭК. В соответствии с этими данными, ингибирование пентозофосфатного пути уменьшает пролиферацию ангиогенных эндотелиоцитов. Таким образом, ингибирование гликолитического потока в ангиогенных ЭК препятствует не только выработке энергии, но также и пентозофосфат зависимому синтезу биомассы.

Цикл Кребса и окислительное фосфорилирование (ОФ). ЭК особенно исключительны в отношении того, как они поддерживают цикл трикарбоновых кислот (ЦТК), потому что значительное количество ацетил - КоА, поступающего в ЦТК, получают через окисление жирных кислот в сочетании с другими промежуточными субстратами, вероятно, происходящими из глюкозы и / или аминокислот. Промежуточные продукты ЦТК необходимы ЭК для производства биомассы и продуцирования восстановительных эквивалентов для ОФ. Считалось, что митохондрии и ОФ играют лишь незначительную роль для ЭК. Но недавние отчеты, документируют, что ОФ имеет решающее значение для деления ЭК, что требует пересмотра роли митохондрий в этих клетках . Блокада комплексов цепи переноса электронов (ЦПЭ) I и III нарушает пролиферацию ЭК и ухудшает ангиогенез в норме и при патологии . В соответствии с этими данными даже косвенное вмешательство в ОФ также вызывает дефекты пролиферации в ЭК. Ключевой функцией ОФ в эндотелии является поддержание соотношения   /NADH для поддержания процессов биосинтеза, например, продуцирование аспартата, во время пролиферации. Это открытие согласуется с тем, что ЭК удовлетворяют до 85% потребности   в энергии посредством гликолиза, вместо ОФ, что указывает на незначительную роль митохондриального дыхания в выработке АТФ в условиях, богатых

глюкозой . Однако, гиперпролиферативные ЭК в атипичных сосудах опухоли используют окислительное фосфорилирование как для продуцирования энергии, так и для накопления биомассы, несмотря на низкое содержание глюкозы на уровне 0,4 мМоль .

Метаболизм жирных кислот. ЭК могут поглощать ЖК непосредственно из кровотока пассивно или с помощью транспортеров ЖК, регулируя тем самым содержание липидов в крови. Но, несмотря на это, ЭК способны самостоятельно синтезировать ЖК. Во время ангио - генеза доступность ЖК чрезвычайно важна для ЭК, и было показано, что фактор роста VEGF-B индуцирует поглощение ЖК за счет усиления экспрессии FATP3 и FATP4. Кроме того, синтез ЖК усиливается как в пролиферирующих, так и в ЭК больных легочной гипертензией, что делает ингибирование ацетил - КоА карбоксилазы потенциальной терапевтической мишенью. Таким образом, ввиду обилия метаболических путей, мы можем увидеть широкие возможности для фармакологической коррекции патологических процессов, связанных с патологией эндотелия.