Клинический случай: формирование идиопатического легочного фиброза у пациента с классической лимфомой Ходжкина

Легочный фиброз – это хроническое прогрессирующее заболевание легких, характеризующееся утолщением фиброзных стенок альвеол, приводящее к нарушению газообмена, ограничению режима вентиляции и, как следствие, дыхательной недостаточности [1,2]. Легочный фиброз представляет собой гетерогенное заболевание, характеризующееся отчетливым паттерном тканевой патологии и включающее большое количество хронических респираторных патологий, сопровождающихся ростом соединительной ткани в различных отделах легких, среди которых интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) и идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) являются наиболее тяжелыми и необратимыми с прогрессирующим фиброзированием легочной паренхимы [3,4,5,6]. Смертность и заболеваемость легочным фиброзом продолжают расти из-за постоянного совершенствования методов диагностики, а также старения населения и на сегодняшний день составляют около 10 случаев на 100 000 населения при ИЛФ и 19,4 случая на 100 000 населения при ИЗЛ [7,8]. Прогрессирование заболевания может отличаться от пациента к пациенту в зависимости от возраста и пола [9], микробиома легких [10], генетических факторов и факторов окружающей среды [11]. В общей сложности 5-летняя выживаемость пациентов с ИЛФ составляет от 20 до 40%, в то время как медиана выживаемости колеблется от 2 до 5 лет [12], а общая 5-летняя выживаемость пациентов с ИЗЛ колеблется в среднем от 55 до 75% [13,14].

Как правило, развитию легочного фиброза часто предшествует острое воспаление легких, вызванное вирусными и бактериальными инфекциями, ионизирующей радиацией, химиотерапией, раздражителями воздуха и загрязняющими веществами [15,16,17,18], которые не были устранены вовремя и привели к отложению фиброзной ткани в легких и дыхательной дисфункции [3]. Следует отметить, что этиология ИЛФ неизвестна [19], но среди многих внутренних и внешних факторов риска вирусные инфекции [20], связанная с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) микро-аспирация [21], генетическая предрасположенность [22,23]. Одним из заслуживающих внимания факторов риска развития ИЛФ является ГЭРБ. Это одно из наиболее распространенных заболеваний у пациентов с легочным фиброзом, поражающее почти 87% пациентов, но причинно-следственная связь между легочным фиброзом и ГЭРБ пока не ясна и остается перспективной темой для будущих исследований [24,25]. Следует также отметить, что ряд авторов постулируют сложность взаимодействий между сосуществующими ИЛФ/ИЗЛ и заболеванием COVID-19 [26,27]. Обычно симптомы легочного фиброза включают одышку, непродуктивный кашель, потерю веса и усталость в результате гипоксии [28].

Текущая патогенетическая модель ИЛФ предполагает, что фиброз легких развивается в результате непрекращающегося воспаления в сочетании с генетическими факторами и факторами риска, связанными со старением альвеолярных эпителиальных клеток типа I / II (AECI I/II), которые последовательно запускают аномальную реакцию заживления повреждения посредством активации фибробластов и миофибробластов и замещение поврежденного альвеолярного эпителия фиброзной рубцовой тканью из-за снижения способности альвеолярного эпителия к обновлению [30,31,32]. Так называемые очаги фибробластов, расположенные субэпителиально, представляют собой активные очаги фиброза и состоят из устойчивых к апоптозу миофибробластов и продуцируемого ими внеклеточного матрикса (ECM), что приводит к стойкому отложению коллагена, прогрессирующему рубцеванию и общему снижению эластичности легочной ткани [30,33]. Другим признаком ИЛФ является альвеолоэктазы, включающие структуры, состоящие из базальных клеток бронхиол и секреторных клеток дыхательных путей, продуцирующих муцин [34,35,36]. Кроме того, широко наблюдалось, что эпителий дыхательных путей, состоящий из p63 + цитокератин-5 / KRT5 + положительных слоев базальных клеток (под мерцательным эпителием), покрывает очаги фибробластов, что указывает на то, что целостность альвеолярного эпителия серьезно нарушена при ИЛФ [34,37]. В связи с этим, гибель альвеолярных эпителиальных клеток II типа является характерной особенностью ИЛФ [32,38,39,40,41] и связана со стрессом эндоплазматического ретикулума (ЭПР), поскольку различные исследования задокументировали индукцию развернутого белкового ответа (UPR) и маркеров проапоптотического ЭПР-стресса у альвеолярных эпителиальных клеток II типа пациентов со спорадическими и семейными ИЛФ [42,43,44,45].

На сегодняшний день два препарата для терапии легочного фиброза – пирфенидон и нинтеданиб были одобрены FDA. Пирфенидон, относящийся к классу пиридинов, проявляет противовоспалительные, антиоксидантные и антифибротические свойства посредством регуляции нескольких ключевых про-фиброзных молекул, таких как TGF-β, PDGF, а также прямого изменения экспрессии коллагена [46]. В клинических испытаниях лечение пирфенидоном привело к заметному улучшению динамики форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) у пациентов с легочным фиброзом [47,48]. Было обнаружено, что нинтеданиб, ингибитор тирозинкиназы, подавляет пролиферацию и дифференцировку фибробластов [49,50]. В клинических испытаниях II и III фазы терапия нинтеданибом привела к значительному улучшению функции легких у пациентов с легочным фиброзом. Кроме того, нинтеданиб эффективен у пациентов с прогрессирующим фиброзом легких с минимальными побочными эффектами [51,52].

Пациент М поступил в 1 клинику терапии усовершенствования врачей Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова с жалобами на одышку, возникающую при привычной физической нагрузке. Оценивая объективный статус обращали на себя внимание симптом барабанных палочек и часовых стекол, сатурация на атмосферном воздухе 92%. Со слов пациента и согласно данным представленной медицинской документации, считает себя больным с ноября 2021 г., когда впервые обнаружил образование поднижнечелюстной области справа, по поводу чего обратился в поликлинику по месту жительства, откуда был направлен к челюстно-лицевому хирургу. С ноября по декабрь 2021 г. проходил амбулаторное лечение у челюстно-лицевого хирурга. На фоне санации ротовой полости, проводимой антибактериальной терапии наблюдалось увеличение образования в размерах, в связи с чем была рекомендована биопсия лимфатического узла.

 В январе 2022 г. был госпитализирован в клинику челюстно-лицевой хирургии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, где была выполнена эксцизионная биопсия поднижнечелюстного лимфатического узла справа. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование правого поднижнечелюстного лимфатического узла справа показало гистологическую картину лимфопролиферативного заболевания. При ИГХ-исследовании: CD20 - интенсивная мембранная реакция В-клеток, CD21 - гетерогенная по интенсивности мембранная реакция в фолликулярных клетках, CD30 - окрашивание клеточной мембраны и аппарата Гольджи в клетках опухоли, CD3 - интенсивная мембранная реакция в Т-клетках диффузных областей, CD23 - выраженная по интенсивности реакция в фолликулярных клетках, CycD1 - гетерогенная по интенсивности реакция в фолликулярных клетках, Ki-67 - 50%. Заключение: данные иммунофенотипа соответствуют классической лимфоме Ходжкина с лимфоидным истощением.

С 27.01 по 02.02.2022 г. проходил стационарное обследование и лечение в клинике факультетской терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, где было выполнено КТ шеи, груди, живота, таза 28.01.2022 г.: КТ-картина лимфаденопатии узлов правых подчелюстной, верхней и средней яремных групп. Солидный очаг S1 правого легкого (Lung-RADs 2). Кальцинат S6 левого легкого. Петрификаты лимфатических узлов левой бронхопульмональной группы. Гистологическое исследование костного мозга от 28.01.2022 г.: признаки поражения костного мозга не обнаружены.  На основании полученных данных был установлен окончательный диагноз: Классическая лимфома Ходжкина, вариант с лимфоидным истощением c экспрессией СD20 IA стадии с поражением правых подчелюстных, правых верхних и средних яремных лимфатических узлов (24.01.2022 г.) IPS-3. ECOG 0. В период с 31.01.2022 г. инициирован первый курс полихимиотерапии по протоколу «R-ABVD», перенес удовлетворительно. В конце февраля 2022 г. пациент заболел новой коронавирусной инфекцией, инициация второго курса полихимиотерапии была перенесена до выздоровления. Новую коронавирусную инфекцию перенес в легкой форме, 21.03.2022 г. был получен отрицательный ПЦР SARS-CoV-2. С 22.03.2022 г. инициирован второй курс полихимиотерапии по протоколу «R-ABVD», введение препаратов в первый день перенес удовлетворительно. 05.04.2022 г. выполнен ПЦР тест на SARS-CoV-2, получен положительный результат, в связи с чем введение препаратов на 15 день второго курса было отсрочено до получения отрицательного мазка. 11.04.2022 г. получен отрицательный ПЦР-тест. 11.04.2022 г. выполнил ПЭТ-КТ тела: признаков активности лимфопролиферативного заболевания не выявлено. Воспалительные изменения в лёгких и внутригрудных лимфоузлах, вероятнее, вирусной этиологии. На основании данных ПЭТ-КТ верифицирована ПЭТ-КТ негативная ремиссия. С 29.04.2022 г. инициирован третий курс по протоколу «ABVD», введение препаратов перенес удовлетворительно. После перенесенной новой коронавирусной инфекции пациент отмечает появление выраженной одышки при минимальной физической нагрузке. В связи с впервые появившимися жалобами, пациент был госпитализирован в клинику факультетской терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова на отделение кардиологии, где находился на стационарном лечении с 18.05 по 06.06.2022 г. с диагнозом: ИБС. Стенокардия напряжения I ФК. Гипертоническая болезнь II ст., медикаментозная нормотензия, риск ССО 3. Атеросклероз аорты. Атеросклеротический кардиосклероз. ХСН IIА ст., 2 ФК по NYHA. С целью дифференциальной диагностики сердечной и легочной одышки, пациенту была выполнена КТ груди с контрастированием от 20.05.2022 г.: данных за ТЭЛА и ее крупных ветвей не выявлено. КТ-признаки интерстициальных изменений в легких, которые следует дифференцировать между неспецифической интерстициальной пневмонией по фибротическому типу на фоне последствий вирусной пневмонии (с учетом анамнеза) и идиопатическим легочным фиброзом (изменения наиболее выражены в нижних долях с уменьшением их объема). (рис 1)

 Следует отметить, что в 2021 году пациенту была выполнена СКТ груди, по данным которой отмечались фиброзные изменения в кортикальных отделах обоих легких, что могло свидетельствовать о развитии самостоятельного фиброзирующего заболевания легочной ткани. (рис 2)

Пациент был консультирован пульмонологом, с учетом полученных данных установлен диагноз: Идиопатический легочный фиброз. Эмфизема легких. Дыхательная недостаточность I степени. Был рекомендован прием таб. Метилпреднизолон 4 мг (2 таб. утром + 1 таб. в обед) на протяжении 1 месяца; таб. Пентоксифиллин 200 мг по 1 таб. 3 раза в день. Для оценки проводимой терапии пациент был госпитализирован повторно на кафедру факультетской терапии ВМедА им. С.М. Кирова с 07.07 по 12.07.2022 г., при КТ груди от 07.07.2022 г.: КТ-картина интерстициально-фиброзных изменений легких, вероятно, вследствие разрешения двусторонней полисегментарной пневмонии, однако нельзя исключить паттерн обычной интерстициальной пневмонии. При сравнении с СКТ от 20.05.2022 г. отмечается минимальная положительная динамика в виде уменьшения отека внутри и междолькового интерстиция и степени интенсивности зон по типу матового стекла. Повторно консультирован пульмонологом. Было рекомендовано: постепенная отмена таб. Метилпреднизолон 4 мг (2 таб. + 1 таб.) по ½ таб. через день начиная с обеденной дозы до полной отмены препарата; свечи Лонгидаза 3000 МЕ по 1 свече 1 раз в сутки с интервалом в 2-3 дня в течении 21 дня. На фоне проводимой терапии положительного эффекта не наблюдалось.

В процессе госпитализации с учетом аускультативной (треск целлофана) картины, прогрессирующей дыхательной недостаточности, значительного снижения альвеолярного объема, положительного теста с 6 минутной ходьбой, увеличения объема и характера фиброзного поражения лёгочной ткани с вовлечением в патологический процесс апикальных и задне-базальных отделов и увеличения количества тракционных бронхоэктазов, вероятным диагнозом является идиопатический легочный фиброз. Было отмечено, что рентгенологические паттерны соответствуют вероятной ОИП, что требует решения вопроса о проведении ВТС с последующей гистологической верификацией. Однако, учитывая возраст пациента, сопутствующие заболевания со стороны сердечно-сосудистой (ИБС, стенокардия) системы, лимфопролиферативное заболевание, курсов химиотерапии, рекомендовано инициировать антифибротическую терапию без гистологической верификации. С учетом вышеперечисленного и мнения специалистов, была инициирована антифибротическая терапия: т. Нинтеданиб 150 мг 2 раза в день с последующей оценкой эффективности проводимой терапии с помощью контрольных лучевых методов исследования (СКТ груди) через 6 месяцев. С целью улучшения вентиляционной способности лёгких, и возможного антифибротического эффекта олодатерола, принято решение о назначение бронхолитической терапии комбинированным препаратом через систему SMI Тиотропия бромид + Олодатерол  (Спиолто Респимат) 2,5 мкг +2,5 мкг по 2 вдоха 1 раз в день утром.