Синдром MERRF

Синдром MERRF – это редкое генетическое заболевание, наследуемое от матери, которое вызвано структурными и биохимическими дефектами митохондрий, и характеризуется тяжелым поражением центральной нервной системы и мышечной ткани.

Этиология:

Нарушения, влияющие на внутримитохондриальный синтез 13 белков OXPHOS, кодируемых митохондриальной ДНК (мтДНК), становятся все более признанной причиной митохондриальных заболеваний. Самая распространенная мутация митохондриальной ДНК, связанная с синдромом MERRF, представляет собой точечную замену (изменения нуклеотидной последовательности) аденина на гуанин в положении 8344 в гене MT-tRNA-K. Спустя годы после открытия мутации A8344G у пациентов с синдромом MERRF также были обнаружены три дополнительные точечные мутации мтДНК в гене тРНК (Lys), а именно: T8356C, G8361A и G8363A. Точечная мутация T8356C была обнаружена у пациентов с MERRF, у которых также были инсультоподобные эпизоды, что свидетельствует о перекрытии между MERRF и митохондриальной энцефаломиопатией с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (MELAS). Точечная мутация A8361G была описана у пациентов, ассоциированных с синдромом MERRF, проявляющейся глухотой и деменцией. Точечная мутация G8363A, по-видимому, связана с наличием кардиомиопатии и глухоты у пациентов с синдромом MERRF, а в некоторых случаях она совпадает с синдромом Ли. Показана корреляция между тяжестью заболевания, возрастом дебюта, гетероплазмией мтДНК и снижением активности MRC CI и CIV. Несмотря на то, что корреляция между генотипом и фенотипом при этом заболевании более тесная, чем при других заболеваниях вызванных нарушением митохондриальной ДНК, переход m.8344A>G также был зарегистрирован при различных фенотипах, таких как изолированный миоклонус, семейный липоматоз и изолированная миопатия. Синдром MERRF следует дифференцировать с прогрессирующими миоклонусными эпилепсиями, включая синдром Рамсея-Ханта и болезнь Унверрихта-Лундборга, при которых выражены признаки нарушения функций мозжечка, но при этом не обнаруживаются ни мутации митохондриальной ДНК, ни рванные красные волокна (RRF) в биопсии мышц.

Таким образом, считается, что мутация A8344G является причиной развития синдрома MERRF у более 80% пациентов: на мутации T8356C, G8361A и G8363A приходится примерно 10%. Остальные мутации составляют менее 5% случаев, но до 10% пациентов с MERRF все еще не имеют идентифицируемых мутаций в мтДНК.

Клинические характеристики

Манифестация болезни может произойти как в детском, так и в зрелом возрасте, при этом психомоторное развитие детей бывает нормальное у всех пациентов с синдромом MERRF. Возраст начала заболевания у членов одной семьи может быть разным.

Ранними клиническими признаками считаются повышенная мышечная утомляемость, непереносимость физических нагрузок, ноющие боли в икроножных мышцах, атаксия. Из-за постепенного прогрессирования миопатии мышечная слабость приобретает более выраженный характер – пациент испытывает трудности при подъеме по лестнице, ходьбе. В тяжелых случаях больной с большим усилием может подняться с постели.

Для данного заболевание характерны эпилептические припадки, которые могут быть разнообразны - миоклонус, который может возникать отдельно или в сочетании с генерализованными припадками. Развивается прогрессирующая деменция.

Общими клиническими признаками данного заболевания являются птоз, потеря слуха, низкий рост, атрофия зрительного нерва, кардиомиопатия, сердечные аритмии, такие как синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, и периферическая невропатия. Могут наблюдаться пигментная ретинопатия, нейропатия зрительного нерва, сахарный диабет и липоматоз.

На поздних стадиях заболевания на МРТ выявляют диффузную мозговую и мозжечковую атрофию, иногда с обызвествлением полосатого тела, аномалиями сигналов в зубчатых ядрах, изменениями верхних ножек мозжечка и нижних олив.