Исследования прогрессии функции аутофагии при вирусной инфекции

Аутофагия является консервативным лизосомальным катаболическим путем, обычно наблюдаемым в эукариотических клетках. Он расщепляет белки и органеллы, образуя двухслойную мембранную структуру аутофагосом и циркулирующих веществ и поддерживая гомеостаз. Аутофагия может играть двойную роль в вирусной инфекции и служить либо провирусным фактором, либо противовирусным защитным элементом, зависящим от цикла репликации вируса. Последние исследования показали сложную и разнонаправленную роль аутофагии в процессе вирусной инфекции. С одной стороны, аутофагия может организовать иммунитет для сдерживания инфекции. С другой стороны, некоторые вирусы разработали стратегии, чтобы избежать деградации аутофагии, облегчая их репликацию. В этом обзоре мы суммируем последний прогресс взаимодействия между аутофагией и вирусной инфекцией. Кроме того, мы подчеркиваем связь между аутофагией и SARS-CoV-2, которая, как ожидается, будет направлять разработку эффективных противовирусных методов лечения инфекционных заболеваний.

Введение

Аутофагия представляет собой эволюционно сохраненный лизосомно-зависимый клеточный метаболический путь в эукариотических клетках путем деградации стареющих органелл и долгоживущих белков на небольшие молекулы, такие как пептиды или аминокислоты, с помощью которых может поддерживаться рециркуляция материала и внутриклеточный гомеостаз. Между тем, аутофагия имеет критические функции в росте и развитии клеток. Существующие исследования показали, что различные заболевания могут вызывать дисфункцию аутофагии, включая опухоли, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и вирусные инфекции. Как часть защитных и защитных механизмов человеческого организма, аутофагия имеет важное значение перед лицом патогенной микробной инвазии, в результате которой клетки могут атаковать «захватчиков» посредством аутофагической деградации.

Классификация и процесс аутофагии

Аутофагия является вездесущим биологическим механизмом у эукариот, который способствует поддержанию гомеостаза в организме. Вообще говоря, аутофагия включает в себя три основных типа: микроавтофагия, молекулярная шаперон-опосредованная аутофагия и макроаутофагия[1] . Этот обзор фокусируется на макроаутофагии, которая является наиболее важной формой аутофагии. В нормальных физиологических условиях уровень внутриклеточной аутофагии находится на базальном уровне. Внутриклеточный или внеклеточный стресс может сильно повысить уровень аутофагии для поддержания клеточного гомеостаза. До сих пор было обнаружено, что более 30 генов участвуют в регуляции аутофагии . Эти гены связаны с аутофагией. У млекопитающих классический аутофагический путь имеет пять стадий: инициация, зарождение, удлинение, лизосомальное слияние и деградация аутофагического содержимого. Когда аутофагия индуцирована, комплекс Vps34-Vps15-Beclin-1 может связываться с различными белками, связанными с аутофагией, доставляя аутофагические сигналы и способствуя аутофагии . Во время фазы нуклеации двухслойная мембранная структура фагофора оборачивает молекулы, которые деградируют, образуя секвестрирующий компартмент. В этой фазе p62 действует как связующий белок в процессе аутофагии, принося редуант  дисфункциональные и поврежденные клеточные компоненты, такие как избыток митохондрий и развернутых белков к фагофору, а затем связываются с микротрубочками-ассоциированным белком 1 легкой цепи 3 [белковая легкая цепь3 (LC3) [1], который ловит эти грузы для деградации в фагофоре. Перегородочная мембрана продолжает изгибаться, удлиняться и полностью оборачивается вокруг цитоплазмы, образуя полную двухмембранную аутофагосому. Аутофагосомы могут сливаться с поздними эндосомами, образуя амфисомы и, наконец, формировать аутолизосомы, сливаясь с лизосомами. Кроме того, аутофагосомы также могут напрямую сливаться с лизосомами с образованием аутолизосом.

Регуляторные функции аутофагии при вирусной инфекции

Ранее сообщалось, что аутофагия является не только метаболическим путем в организме для поддержания гомеостаза, но и может эффективно играть противовирусные функции в качестве незаменимого компонента системы иммунной защиты человека. После того, как вирус проникает в клетки, вирусные белки, нуклеиновые кислоты и вирусные частицы могут быть введены в лизосому для деградации через аутофагический сигнальный путь, тем самым поддерживая здоровье организмов[2] . В настоящее время было обнаружено, что вирусная инвазия вызывает аутофагию тремя способами. 1). Вирусные белки могут непосредственно индуцировать аутофагию. 2) Аутофагия может быть индуцирована связыванием лиганда вируса с рецептором. 3) Связанный с вирусами эндоплазматический стресс ретикулума вызывает аутофагию. Вирусы могут кодировать большое количество вирусных белков в инфицированных клетках. Однако клетки-хозяева не могут эффективно модифицировать эти белки в эндоплазматическом ретикулуме.

Специфические функции нескольких классических вирусов

Во время инфекции хозяина аутофагия может деградировать вирус и способствовать врожденному и адаптивному иммунитету хозяина для ингибирования вирусов. Однако было известно, что довольно много адаптивных вирусов развили различные биологические механизмы для регулирования аутофагии в процессе длительного сосуществования с хозяином, такие как использование аутофагии для ингибирования клеточного врожденного иммунитета, чтобы избежать иммунного надзора или путем прямого ингибирования образования аутофагосом, блокируя слияние аутофагосом и лизосом. и даже использование аутофагосом в качестве места для их репликации для достижения цели выживания и размножения. Исследования показали, что различные вирусы и разные стадии инфекции имеют разные стратегии регулирования аутофагии. Функции аутофагии у нескольких вирусов описаны ниже.

Предыдущие исследования показали, что сверхэкспрессия белка x в вирусе гепатита В (HBV) может значительно повысить уровень беклина 1 и повысить уровень аутофагии в раковых клетках печени [4]. Тем не менее, другое исследование показало, что, вызывая стресс эндоплазматического ретикулума, небольшие поверхностные белковые SHB HBV могут эффективно активировать аутофагию, а белок SHBs и белок аутофагии LC3 колокализуются и взаимодействуют во время репликации HBV. Применение ингибитора аутофагии 3-метиладенина (3-МА) для ингибирования аутофагии может значительно ингибировать продукцию HBV, а применение рапамицина или голодания для индуцирования аутофагии может способствовать выработке HBV. Результаты показали, что аутофагия была вовлечена в репликацию HBV [3]

Инфекция вируса птичьего гриппа H5N1 может индуцировать клетки к продуцированию воспалительных цитокинов, приводящих к повреждению организма путем продуцирования АФК. Инфекция H5N1 эпителиальных клеток легких A549 может индуцировать образование явных аутофагосом. Применение ингибитора аутофагии 3-МА или нокдаун гена аутофагии Atg5 siRNA может облегчить H5N1-индуцированное острое повреждение легких. Дальнейшие исследования показали, что H5N1 может опосредуть повреждение легких путем ингибирования пути Akt / TSC2 / mTOR для активации аутофагии [3]. Таким образом, нацеливание на путь аутофагии может быть многообещающим методом медицинского лечения воспаления легких, вызванного вирусом H5N1.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) может манипулировать процессом аутофагии, взаимодействуя с различными факторами аутофагии. На ранней стадии аутофагии белок HIV Gag связывается и взаимодействует с LC3, тем самым способствуя обработке белка Gag и созреванию и упаковке вирусных частиц для репликации ВИЧ. Когда аутофагия вступает в зрелую стадию, белок HIV Nef играет роль созревания анти-аутофагии, взаимодействуя с аутофагическим белком Beclin-1, тем самым защищая ВИЧ от деградации и способствуя высвобождению зрелых вирусных частиц. Таким образом, ВИЧ может способствовать выживанию и репликации ВИЧ, вмешиваясь в различные стадии аутофагии.[3]

Резюме и перспективы

Аутофагия, как консервативно развитый внутриклеточный путь деградации, является многоступенчатым и сложным процессом. Аутофагия может доставлять вирусные PAMP к рецепторам распознавания образов, чтобы активировать врожденный иммунитет. Кроме того, он может представлять обработку вирусных антигенов молекулами MHC для активации адаптивного иммунитета в организмах. Он также может транспортировать вирус в цитоплазме в лизосому гетерологичным фагоцитозом, который играет роль в сопротивлении вирусной инфекции. С другой стороны, вирусы могут способствовать своей инфекции, ингибируя аутофагию, взаимодействуя с белками аутофагии и даже используя аутофагию в качестве места репликации. Поэтому углубленное изучение взаимосвязи между аутофагией и вирусной инфекцией полезно для предоставления новых идей и целей для борьбы с вирусной инфекцией.[4]

Эпидемия COVID-19 еще не решена по-настоящему, а клинически эффективные лекарства и вакцины все еще исследуются. Аутофагия может быть хорошей потенциальной регуляторной мишенью для лечения мишени COVID-19. Кроме того, следует отметить, что регуляторная функция аутофагии при вирусной инфекции сильно варьируется в зависимости от типов вируса и среды, в которой он находится. Важно напомнить нам, чтобы мы рассмотрели возможность эффективного использования процесса аутофагии в качестве терапевтического пути для лечения заболеваний, вызванных вирусами.