ВОЗРАСТНЫЕ И ГЕНДЕРНЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОГО ИММУННОГО НАДЗОРА ПО ДАННЫМ РАСПРОСТРАНЁННОСТИ ВИРУСА ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА ВЫСОКОГО ОНКОГЕННОГО РИСКА В ПОПУЛЯЦИИ ПОВОЛЖСКОГО РЕГИОНА

Введение

Способность организма распознавать вирусную инфекцию, ограничивать её распространение и обеспечивать вирусный клиренс относится к фундаментальным проявлениям интегративной деятельности иммунной системы. Эффективность противовирусного надзора определяется согласованной работой барьерных эпителиальных структур, клеточных эффекторов врождённого иммунитета и адаптивных реакций, формируемых при участии Т- и В-лимфоцитов [9]. Изменения этих процессов в онтогенезе и их различия у представителей разного пола являются классическими объектами физиологического исследования.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) представляет собой удобную биологическую модель для изучения иммунофизиологии противовирусного ответа на популяционном уровне. Инфицирование происходит при прямом контакте, преимущественно в репродуктивно активном возрасте; жизненный цикл вируса протекает в дифференцирующемся эпителии и тесно связан со стадиями кератиноцитарной дифференцировки [6]. У большинства инфицированных лиц в течение 1-2 лет наблюдается спонтанная элиминация вируса, реализуемая преимущественно посредством клеточного иммунного ответа; в части случаев формируется длительная персистенция, ассоциированная с риском развития онкологических заболеваний [9, 10]. Таким образом, доля носителей вируса в популяции отражает баланс между постоянной экспозицией и эффективностью иммунного клиренса.

Особый интерес представляют возрастные и гендерные различия противовирусного иммунитета. С возрастом происходит постепенная перестройка иммунной системы: снижается тимопоэз, изменяется субпопуляционный состав лимфоцитов, возрастает доля терминально-дифференцированных Т-клеток с ограниченным репертуаром распознавания. Совокупность этих изменений обозначается как иммуносенесценция и ассоциирована со снижением эффективности противовирусного контроля. Параллельно регистрируются выраженные половые различия иммунного ответа, обусловленные комплексным действием половых стероидов, экспрессией иммунных генов X-хромосомы и особенностями микробиоты слизистых [7]. Эти физиологические факторы могут проявляться на популяционном уровне в виде специфических возрастных и гендерных профилей вирусной инфицированности.

Несмотря на значительный объём накопленных в Российской Федерации данных о распространённости ВПЧ ВКР, систематический анализ результатов крупных популяционных выборок именно с позиций возрастной и гендерной физиологии противовирусного ответа представлен в литературе фрагментарно. Региональные особенности Поволжского округа в этом аспекте практически не описаны, тогда как объём и однородность накопленных лабораторных данных позволяют использовать их в качестве физиологического материала для популяционной оценки иммунного надзора.

Цель исследования - охарактеризовать возрастные и гендерные закономерности противовирусного иммунного надзора у жителей Поволжского региона на основе анализа распространённости и генотипического профиля вируса папилломы человека высокого онкогенного риска за период 2022-2024 гг.

Материалы и методы

Концептуальной основой работы является использование распространённости ВПЧ ВКР в скрининговой популяции как интегрального показателя, обратно отражающего эффективность популяционного противовирусного иммунного клиренса. Возрастные и гендерные профили инфицированности рассматриваются как опосредованные индикаторы соответствующих физиологических различий иммунного ответа.

Проведён ретроспективный анализ результатов ПЦР-диагностики на ВПЧ высокого онкогенного риска, выполненной в ООО «Наука ПЦР» (г. Самара) за период с 1 января 2022 г. по 31 декабря 2024 г. Указанная лаборатория обеспечивает диагностический приём пациентов лечебно-профилактических учреждений Поволжского региона со средним ежедневным потоком 80-100 первичных обследований. В исследование включены данные 19 847 уникальных пациентов в возрасте от 18 до 75 лет, обратившихся в рамках цервикального скрининга, при планировании беременности, в составе профилактических осмотров и по направлению лечащего врача.

Биологическим материалом служили соскобы эпителиальных клеток из цервикального канала и/или уретры. Экстракция ДНК выполнена методом сорбции на силикагеле. Дифференциальная амплификация и детекция фрагментов вирусного генома осуществлялась с применением зарегистрированного в Российской Федерации набора реагентов производства АО «Вектор-Бест» (D-8479, регистрационное удостоверение № ФСР 2022/18193). Используемая панель обеспечивает раздельное обнаружение в одном образце двенадцати типов вируса высокого онкогенного риска: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59. Реакции проводились в формате Real-Time PCR; аналитический контроль качества выполнялся в соответствии с действующими нормативными требованиями к работе ПЦР-лабораторий.

Критерии включения: возраст 18 лет и старше; полный результат ПЦР-исследования с идентификацией генотипа в положительных образцах; обезличенная регистрация данных в лабораторной информационной системе. Критерии исключения: повторные обращения одного пациента в течение исследуемого периода (учитывался только первичный результат); образцы с признаками невалидности анализа.

Качественные показатели представлены в виде абсолютных и относительных частот с расчётом 95% доверительных интервалов по методу Уилсона. Сравнение долей в группах выполнено с применением критерия хи-квадрат Пирсона; в случаях малых частот применялся точный критерий Фишера. Возрастная динамика охарактеризована через расчёт медианы, квартилей и 5-летних возрастных интервалов. Различия рассматривались как статистически значимые при p < 0,05.

Результаты исследования

Общая характеристика выборки. Среди 19 847 обследованных лиц женщины составили 17 234 человека (86,8%), мужчины - 2 613 человек (13,2%). Подобная диспропорция отражает структуру обращаемости в скрининговую лабораторию и обусловлена преимущественно цервикальным характером исследований; этот факт учитывался при последующем гендерном анализе.

Гендерные особенности инфицированности. ДНК ВПЧ высокого онкогенного риска выявлена у 3 930 пациентов; общая распространённость составила 19,8% (95% ДИ: 19,2-20,4%). При этом у женщин показатель инфицированности составил 20,3%, у мужчин - 16,5%; различие статистически значимо (p < 0,001). Полученный результат соответствует общим закономерностям полового диморфизма противовирусного иммунитета, согласно которым при сопоставимом уровне врождённой защиты у женщин чаще регистрируется обнаружение вирусных нуклеиновых кислот, что отражает совокупность анатомических, гормональных и иммуногенетических особенностей слизистых оболочек репродуктивного тракта.

Динамика распространённости. Анализ временного тренда выявил умеренный рост общей выявляемости вируса в популяции: с 18,2% в 2022 г. до 21,2% в 2024 г. (таблица 1; p < 0,001). Подобная динамика может отражать как реальное увеличение циркуляции вируса в популяции, так и постепенное расширение охвата скрининговыми мероприятиями в постпандемический период.

Таблица 1.

Динамика выявляемости ВПЧ высокого онкогенного риска в популяции Поволжского региона за 2022-2024 гг.

Год	Обследовано (n)	ВПЧ ВКР+ (n)	Доля, % (95% ДИ)
2022	5 892	1 072	18,2 (17,2-19,2)
2023	6 738	1 328	19,7 (18,8-20,7)
2024	7 217	1 530	21,2 (20,3-22,2)
Итого	19 847	3 930	19,8 (19,2-20,4)

 

Возрастной профиль инфицированности. Распределение долей ВПЧ-положительных лиц по 5-летним возрастным интервалам демонстрирует характерный бимодальный характер (таблица 2). Первый, наиболее выраженный пик регистрируется в группе 25-29 лет (28,4% от всех инфицированных лиц), второй - менее выраженный, но статистически значимый - в группе 45-49 лет (9,6%). Между этими максимумами в возрастном интервале 35-44 лет наблюдается относительное снижение инфицированности (от 11,3% в 35-39 лет до 7,8% в 40-44 года), что может отражать достижение наибольшей эффективности приобретённого противовирусного иммунитета. Медиана возраста ВПЧ-положительных пациенток составила 31 год (Q1-Q3: 26-42).

Таблица 2.

Возрастное распределение ВПЧ-положительных случаев

Возраст	ВПЧ+ случаев (n)	Доля от ВПЧ+, %	Обследовано (n)
18-24 лет	637	16,2	1 858
25-29 лет	1 116	28,4	2 472
30-34 лет	735	18,7	2 945
35-39 лет	444	11,3	3 102
40-44 лет	306	7,8	2 877
45-49 лет	377	9,6	2 638
50-54 лет	185	4,7	1 894
55-59 лет	86	2,2	1 287
60+ лет	44	1,1	774

 

Генотипическая структура. Среди двенадцати анализируемых типов вируса доминирующее положение занимают ВПЧ 16 (32,1% от ВПЧ-положительных случаев) и ВПЧ 31 (19,4%). На третьем-пятом местах располагаются ВПЧ 51 (14,8%), ВПЧ 52 (12,9%) и ВПЧ 56 (11,1%); доля ВПЧ 18 составила 9,1%. Наименьший вклад вносят ВПЧ 35 (0,7%) и ВПЧ 45 (2,4%). Структура выявленных генотипов представлена в таблице 3 и отличается от среднеевропейского профиля более скромным положением ВПЧ 18 и большей долей типов 31 и 51, относящихся к филогенетическим группам α-9 и α-5 соответственно.

 

Таблица 3.

Генотипическая структура ВПЧ высокого онкогенного риска в популяции Поволжского региона (2022-2024 гг.)

Генотип ВПЧ	Абс. число	Доля, %	95% ДИ
16	1 260	32,1	30,6-33,5
31	763	19,4	18,2-20,7
51	581	14,8	13,7-15,9
52	508	12,9	11,9-14,0
56	436	11,1	10,1-12,1
33	394	10,0	9,1-11,0
18	358	9,1	8,2-10,0
58	316	8,0	7,2-8,9
39	223	5,7	5,0-6,4
59	166	4,2	3,6-4,9
45	93	2,4	2,0-2,9
35	26	0,7	0,4-1,0

 

Феномен множественной коинфекции. Одновременное инфицирование двумя и более типами вируса зарегистрировано у 1 100 пациентов, что составляет 28,0% от всех ВПЧ-положительных случаев. В структуре множественной инфекции преобладала двойная коинфекция (824 случая; 21,0%), тройные сочетания выявлены у 213 пациентов (5,4%), коинфекция четырьмя и более типами - у 63 (1,6%). Наиболее частыми генотипическими ассоциациями оказались сочетания ВПЧ 16 + 31 (156 случаев; 14,2% от коинфекций), ВПЧ 16 + 51 (124; 11,3%), ВПЧ 31 + 51 (87; 7,9%), ВПЧ 16 + 52 (71; 6,5%) и ВПЧ 16 + 56 (58; 5,3%). Преобладание комбинаций с участием типа 16 отражает его максимальную распространённость в популяции, а характерные пары 16 + 31 и 31 + 51 согласуются с известной закономерностью одновременного инфицирования вирусами одной филогенетической группы (α-9 и α-5/6).

Обсуждение

Возрастной профиль инфицированности и физиология иммунного надзора. Выявленное бимодальное распределение долей ВПЧ-положительных лиц закономерно соотносится с известными этапами возрастной перестройки иммунной системы. Первый пик в группе 25-29 лет отражает совокупное действие двух факторов: максимальной экспозиции вирусу в репродуктивно активном возрасте и относительной незрелости специфического приобретённого иммунитета к новым генотипам. Постепенное снижение распространённости в возрастных группах 30-44 лет соответствует периоду максимальной эффективности иммунного клиренса, обусловленного зрелым Т-клеточным репертуаром и сформированным локальным гуморальным ответом [9].

Появление второго пика инфицированности в возрасте 45-49 лет физиологически интерпретируется как маркёр начинающейся иммуносенесценции. Этот процесс включает в себя инволюцию тимуса, уменьшение продукции наивных Т-лимфоцитов, нарастание доли терминально-дифференцированных CD8+ T-клеток с ограниченным репертуаром, снижение функциональной активности дендритных клеток и общее ослабление противовирусного клеточного иммунитета. Дополнительный вклад в перименопаузальном периоде вносит снижение уровня эстрогенов, обладающих модулирующим действием на иммунные клетки эпителиальных барьеров. Сочетание этих процессов закономерно приводит к снижению эффективности контроля латентной или вновь приобретённой папилломавирусной инфекции.

Гендерные различия инфицированности и половой диморфизм иммунитета. Более высокая инфицированность женщин по сравнению с мужчинами (20,3% против 16,5%) согласуется с фундаментальными представлениями о половом диморфизме иммунного ответа [7]. С одной стороны, у женщин в норме выявляется более активный гуморальный и Т-клеточный ответ на широкий спектр антигенов, что связано с активирующим действием эстрогенов на врождённый и адаптивный иммунитет, а также с особенностями экспрессии иммунных генов X-хромосомы. С другой - анатомические и физиологические особенности эпителия шейки матки (наличие зоны трансформации с активно делящимися клетками, чувствительность к гормональным влияниям, циклические изменения слизистой) создают благоприятные условия для инфицирования и репликации вируса [6]. Сочетание этих факторов формирует наблюдаемое преобладание женщин в структуре инфицированных лиц, при том, что обращаемость мужчин в скрининговую лабораторию ограничена и снижает чувствительность выявления у этой подгруппы.

Множественная коинфекция как маркёр локального эпителиального иммунитета. Регистрируемая в 28,0% случаев одновременная инфекция двумя и более генотипами высокого онкогенного риска не может быть полностью объяснена случайной комбинацией независимых событий и предполагает наличие общих факторов, повышающих восприимчивость к вирусной инвазии. С физиологической точки зрения такими факторами могут выступать: снижение барьерной функции эпителия, ослабление активности клеток Лангерганса и местных дендритных клеток, уменьшение продукции секреторных IgA и антимикробных пептидов, а также изменения вагинального и цервикального микробиома, влияющие на состояние эпителиальной ниши [9]. Преобладание генотипических сочетаний внутри филогенетических групп α-9 (16, 31, 33, 52, 58) и α-5/6 (51, 56) дополнительно указывает на возможное существование избирательной эпителиальной тропности отдельных линий вируса и согласуется с современными представлениями о коэволюционной адаптации папилломавирусов к специфическим эпителиальным нишам [6, 12].

Динамика популяционной инфицированности. Зарегистрированный за исследуемый период умеренный рост общей выявляемости с 18,2% до 21,2% может рассматриваться как комплексное явление, в котором наряду с возможным реальным увеличением циркуляции вируса в популяции участвуют изменения охвата скрининговых мероприятий и улучшение чувствительности диагностических протоколов. С точки зрения популяционной иммунофизиологии установленный тренд требует продолжения мониторинга, особенно с учётом того, что когорта молодых женщин в исследуемый период включала лиц, чьё иммунологическое развитие приходилось на пандемический и постпандемический периоды с возможной модификацией иммунореактивности.

Ограничения исследования. К ограничениям работы следует отнести её ретроспективный характер; формирование выборки на основе обращаемости в коммерческую лабораторию, что не исключает определённого систематического смещения по сравнению с истинно общепопуляционным скринингом; гендерную диспропорцию выборки, обусловленную преимущественно цервикальным характером направлений; а также использование диагностической панели, обеспечивающей раздельное выявление 12 из 14 типов ВПЧ высокого онкогенного риска по классификации IARC (типы 66 и 68 в исследование не включались). Дальнейшие исследования с расширением диагностической панели и включением иммунологических маркёров позволят углубить полученные физиологические закономерности.

Заключение

Проведённое ретроспективное исследование на материале 19 847 результатов ПЦР-диагностики ВПЧ высокого онкогенного риска в Поволжском регионе позволило охарактеризовать возрастные и гендерные закономерности популяционного противовирусного иммунного надзора. Установленный бимодальный возрастной профиль инфицированности с пиками в 25-29 и 45-49 лет находит логичное физиологическое объяснение через этапы становления и последующей инволюции адаптивного клеточного иммунитета. Достоверно более высокая распространённость вируса у женщин по сравнению с мужчинами согласуется с известными механизмами полового диморфизма иммунного ответа. Существенная частота множественной коинфекции рассматривается как индикатор снижения эффективности локального эпителиального иммунитета и согласуется с современными представлениями о коэволюционной адаптации филогенетических групп вируса к специфическим эпителиальным нишам.

Полученные результаты расширяют представления о возрастной и гендерной физиологии противовирусного иммунитета на популяционном уровне и могут служить основой для дальнейшего изучения нейроэндокринно-иммунных механизмов вирусной персистенции, а также для оптимизации программ цервикального скрининга и вакцинопрофилактики в Поволжском регионе.