ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТОПИЧЕСКОГО ТИМОЛОЛА В ЛЕЧЕНИИ МЛАДЕНЧЕСКИХ ГЕМАНГИОМ: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ДАННЫХ

Введение

Младенческие гемангиомы – распространенная патология раннего детского возраста, требующая в части случаев активного вмешательства для предотвращения функциональных и косметических осложнений. Системные β-адреноблокаторы, в частности пропранолол, стали золотым стандартом лечения осложненных форм, однако их применение сопряжено с риском системных побочных эффектов [1, 2]. В связи с этим актуальным является поиск эффективных и безопасных методов локальной терапии. Топические формы неселективных β-адреноблокаторов, такие как тимолол, представляются перспективной альтернативой для лечения поверхностных и небольших по объему МГ. Цель данного исследования – на основе анализа данных современных научных публикаций оценить клиническую эффективность и безопасность топического тимолола в лечении младенческих гемангиом.

Материалы и методы

Проведен анализ данных, представленных в восьми научных исследованиях, посвященных оценке эффективности топического тимолола при МГ [1–8]. В обзор включены работы различных дизайнов: два рандомизированных контролируемых испытания (РКИ) [1, 2], одно проспективное когортное исследование, одно ретроспективное когортное исследование, два систематических обзора с мета-анализом [5, 7], один нарративный обзор и один обзор Кохрейновского сотрудничества. Общий объем выборки в исследованиях, где указаны данные, варьировал от 23 до 1728 пациентов. Критериями включения в анализ были: возраст пациентов от 0 до 24 месяцев, диагноз младенческой гемангиомы (преимущественно поверхностной формы), использование топического тимолола в качестве монотерапии, наличие контрольной группы (наблюдение или плацебо), а также количественная оценка динамики размеров или прогрессирования гемангиомы. Анализировались такие параметры, как дизайн исследования, характеристики пациентов, протокол лечения (концентрация, форма, кратность применения), первичные исходы (процент уменьшения размера, уровень ответа, время до ответа) и данные по безопасности.

Результаты

Клиническая эффективность. Во всех проанализированных исследованиях продемонстрированы положительные результаты в группе, где применялся топический тимолол над контрольной группой (плацебо). В РКИ Chan et al. (2013) у обработанных 0,5% гелем тимолола гемангиом отмечено уменьшение размера более чем на 5% к 20–24-й неделе, а также статистически значимое изменение цвета (p=0,003) по сравнению с плацебо. Проспективное когортное исследование Yu et al. (2013) показало общее улучшение в 92% случаев, причем размягчение и посветление наблюдались уже в течение первой недели, а полная регрессия – у части младенцев к 4 месяцам. Ретроспективное исследование Chambers et al. (2012) зафиксировало хороший ответ (уменьшение >50%) у 61,5% пациентов.

Мета-анализ Khan et al. (2017), включивший 31 исследование и 691 пациента, показал уровень полной регрессии 91% с относительным риском улучшения 8,96 (95% ДИ: 5,07–15,47) в пользу тимолола по сравнению со стандартной терапией или наблюдением. Систематический обзор Ovadia et al. (2015) указал на уровень ответа 83% для тимолола, без статистически значимого различия с топическим пропранололом (p=0,45).

Важным фактором эффективности является возраст начала терапии. В обзоре Ng et al. (2016) отмечено, что лучшие результаты достигаются при начале лечения в возрасте до 6 месяцев (статистически значимо, p<0,05).

Безопасность. Профиль безопасности топического тимолола во всех рассмотренных работах оценен как благоприятный. В шести исследованиях не зарегистрировано каких-либо нежелательных явлений [1–4, 6, 8]. В двух исследованиях отмечены единичные случаи легких нарушений сна [5, 7]. Данные о сердечно-сосудистом мониторинге, представленные в двух работах, не выявили значимых изменений артериального давления или частоты сердечных сокращений [1, 8]. Серьезных побочных эффектов, требующих отмены терапии, не зафиксировано ни в одном из исследований.

Обсуждение

Полученные результаты согласуются с данными современных клинических рекомендаций и подтверждают высокий терапевтический потенциал топического тимолола в лечении неосложненных младенческих гемангиом, преимущественно поверхностного типа. Механизм действия связан с вазоконстрикцией, ингибированием ангиогенеза и индукцией апоптоза в эндотелиальных клетках гемангиомы.

Выявленная зависимость эффективности от возраста начала лечения (оптимально – до 6 месяцев) логична, так как совпадает с фазой наиболее активной пролиферации гемангиомы. Раннее вмешательство позволяет контролировать рост и минимизировать остаточные изменения.

Высокий профиль безопасности, продемонстрированный в анализируемых исследованиях, является ключевым преимуществом топической формы перед системными β-адреноблокаторами. Отсутствие серьезных системных эффектов делает этот метод лечения привлекательным для амбулаторной практики и снижает нагрузку на пациента и его семью.

Ограничением данного анализа является гетерогенность включенных исследований по дизайну, протоколам лечения и критериям оценки исходов. Кроме того, большинство исследований фокусировались на поверхностных гемангиомах, в то время как данные по эффективности при глубоких или смешанных формах остаются ограниченными [2, 4, 8]. Некоторые исследования, в частности РКИ Muñoz-Garza et al. (2021), не выявили статистически значимой разницы в доле полного разрешения между группами тимолола (42%) и плацебо (36%) (p=0,37), что указывает на необходимость дальнейших исследований для уточнения степени эффективности в различных подгруппах пациентов.

Заключение

На основании систематического анализа данных восьми исследований можно заключить, что топический тимолол является эффективным и безопасным средством местной терапии младенческих гемангиом, приводящим к значительному уменьшению размеров и улучшению внешнего вида поражений по сравнению со стандартным наблюдением или плацебо. Наибольшая эффективность достигается при начале лечения в ранней пролиферативной фазе (до 6-месячного возраста). Благоприятный профиль безопасности, характеризующийся отсутствием серьезных нежелательных явлений, позволяет рекомендовать топический тимолол в качестве терапии первой линии для неосложненных поверхностных младенческих гемангиом. Для уточнения эффективности при глубоких и смешанных формах, а также для стандартизации протоколов лечения необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования.